Seznam aminochinolinových přípravků

Aminocholinové přípravky - stručný přehled:

- Aminochinolinová léčiva se v klinické medicíně používají více než sto let, především jako antimalarika.

- Mechanismy působení jsou rozmanité, včetně narušení lysozomální acidifikace buňkami prezentujícími antigen, potlačení přirozených zabíječských buněk a aktivace T-buněk, jakož i inhibice lipidových zánětlivých mediátorů.

- Mají afinitu k melaninovému pigmentu, absorbují ultrafialové světlo a mají fotoprotektivní účinek proti poškození kůže při vystavení ultrafialovému světlu.

- Aminochinolinová léčiva, která se používají k léčbě dermatologických stavů, zahrnují hydroxychlorochin, chlorquin a chinakrin..

- Z aminochinolinů se nejčastěji používá k léčbě kožních onemocnění hydroxychlorochin, jeho použití u chronického kožního lupus erythematosus bylo studováno docela dobře..

- Mezi další choroby, které reagují na aminochinoliny, patří pozdní kožní porfýrie, polymorfní fotodermatitida, kožní sarkoidóza, dermatomyozitida a další stavy..

- Laboratorní monitorování je povinné během léčby aminochinolinem a používá se k detekci abnormalit v krevním obrazu (hemolýza a cytopenie léku), poškození jater a očních změn (retinopatie)..

- Děti jsou zvláště citlivé na toxické účinky aminochinolinů, a proto jim jsou podávány nižší dávky než dospělí..

- Interakce s léky jsou možné; kouření cigaret snižuje účinnost aminochinolinových léků indukcí enzymů cytochromu P450.

Proti malárii se používají k léčbě kožních onemocnění více než století. Nejstudovanější jsou tři léky: chlorochin (XPX), hydroxychlorochin (GX) a chinakrin (HC). 4-aminochinoliny patří do rodiny derivátů chininu, přirozeně se vyskytujícího alkaloidu, který byl extrahován z kůry chininu původem z Jižní Ameriky. 1 HC, který je klasifikován jako akridin, se také používá v dermatologické terapii. Je zajímavé poznamenat, že použití těchto léků pro léčbu a prevenci malárie je sníženo kvůli zvýšené rezistenci.

a) mechanismus působení. Přesný mechanismus, kterým působí antimalarika, je stále neznámý. Pro každou z látek však bylo identifikováno několik samostatných mechanismů. Při léčbě malárie se aminochinoliny koncentrují v zažívacím vakuolu plazmidu a inhibují polymeraci toxického hemu, který se uvolňuje během proteolýzy hemoglobinu. Mechanismy, kterými tyto látky ovlivňují kožní onemocnění, jsou rozmanité a zahrnují, aniž by byl výčet omezující, prezentaci antigenů, cytokinů, mýtných receptorů a prostaglandinů..

XPX a GCX jsou slabé dibazické báze, které váží protony, jsou zachyceny a akumulují se uvnitř kyselých váčků, jako jsou lysozomy, což vysvětluje jejich účinek na Plasmodium. GLC indukuje známky permeabilizace lysozomálních a mitochondriálních membrán. Když se pH uvnitř lysosomů zvýší ze 4 na 6, proteázy se inaktivují a následná proteolýza je blokována. Výsledkem je, že zpracování a prezentace antigenů dendritickými buňkami může být narušena kvůli neschopnosti fagocytovat tyto cizí antigeny v lysozomálním kompartmentu. Kromě toho bylo prokázáno, že CPX narušuje „nakládání“ antigenních peptidů do molekul MHC II. Třídy a následnou prezentaci T buňkám. Inhibice signalizace vápníkem v T buňce může být dalším mechanismem. Naproti tomu bylo nedávno prokázáno, že XPX zvyšuje T-buněčnou odpověď fenotypu CD8 +. HC inhibuje aktivitu Na-K-adenosintrifosfatázy a stabilizuje buněčné membrány. Také se koncentruje v lysozomech. Tyto účinky jsou nejvíce patrné u makrofágů a fagocytárních buněk, u nichž je narušena fagocytóza a chemotaxe. Kromě toho také ovlivňuje buněčné enzymy a receptory, jejichž funkce nebo aktivace závisí na lysosomech, které mění reaktivitu buněk na mitogenní stimuly.

Antimalarická léčiva snižují uvolňování interleukinu-1 (IL-1), IL-6, faktoru nekrózy nádorů-a interferonu-y T buňkami. IL-1, IL-6, faktor nekrotizující nádory-a hrají roli při produkci reaktantů akutní fáze v játrech. Nízké koncentrace XPX a HC inhibují pro-IL-6 stimulační účinek oligodeoxynukleotidů obsahujících motiv cytosin fosfátu guaninu na mononukleární buňky lidské periferní krve. Nedávno bylo zjištěno, že XPX zvyšuje expresi B7-2 (CD86, kostimulační protein) a intercelulární adhezivní molekulu 1 (CD54, adhezní molekula), čímž se zvyšuje počet buněk produkujících IL-10. XX se také podílí na inhibici aktivity přírodních zabíječských buněk, snížení produkce IL-2 z aktivovaných lymfocytů a na změně komplexů antigen-protilátka. HC také inhibuje přirozené zabíječské buňky a blokuje primární proliferativní odpověď cytotoxických T buněk na alogenní antigeny jiných než T buněk. A konečně, antimalarika působí na mechanismus působení kyseliny arachidonové. XPX inhibuje fosfolipázu A₂ a C. HC také inhibuje produkci fosfolipázy A a zvyšuje uvolňování oxidu dusnatého. Všechny hladiny jsou tedy sníženy: prostaglandiny, leukotrieny, bradykininy a histamin. HC je antagonista tvorby superoxidových aniontů.

Nedávno byl identifikován nový mechanismus účinku antimalariálních látek spojený s blokováním receptoru TLR9, člena rodiny receptorů podobných mýtnému. Receptory rodiny TLR patří k intraplazmatickým receptorům, které aktivací vrozeného imunitního systému v reakci na mikrobiální peptidy vyvolávají významnou zánětlivou odpověď. Další studie navíc odhalily význam přirozené imunitní odpovědi pro patogenezi systémového lupus erythematosus (SLE). Poté byly takové TLR, známé jako třída "rozpoznávajících" receptory (PRR), předmětem intenzivního výzkumu, aby objasnily svou roli v patogenezi SLE. Nedávno se ukázalo, že hostitelské imunitní komplexy obsahující DNA nebo RNA hrají důležitou roli v aktivaci endogenních TLR (zejména TLR-9 a TLR-7), což nakonec vede k aktivaci vrozeného imunitního systému, ve kterém hraje interferon alfa klíčovou roli. Kromě toho exprese TLR-9 úzce souvisí s aktivitou SLE. Tyto TLR, které interagují se specifickými nukleovými kyselinami, se vážou na své ligandy v lysozomu, kde tuto vazbu podporuje kyselé médium. Protože antimalarika působí záměrně na mikrozomy, narušují maturaci endozomů a mění pH, blokují interakci TLR (TLR-3, -7 a -9) s ligandy nukleových kyselin. Studie in vitro ukázaly, že nanomolární koncentrace chlorochinu jsou zvláště účinnými inhibitory produkce IL-6 monocyty, a nyní je známo, že tento účinek je přímo zprostředkován inhibicí receptoru TLR-9. Hlavními cíli těchto interakcí jsou buňky prezentující antigen, které vysvětlují klinicky zpožděnou odpověď, protože iniciují a spouštějí následné imunitní odpovědi..

4-aminochinoliny mají afinitu k melaninovému pigmentu. V epidermis (stejně jako na sítnici) se váží ve vysokých koncentracích. XPX absorbuje v kůži ultrafialové (UV) světlo v závislosti na koncentraci. Po perorálním podání chlorochinu po dobu 3 měsíců mají pacienti s lupusem zvýšení minimálních erytémových dávek (MED) UVB, což je teoreticky výsledkem protizánětlivého a / nebo fotoprotektivního mechanismu účinku léku. Lokální XPX při aplikaci před UV zářením chrání před vyvolaným erytémem UVB a UVA. HC také inhibuje fotodynamické účinky. Příznivý účinek GCX a XPX u různých fotodermatóz je považován za výsledek schopnosti těchto léků zvýšit časnou ochrannou odpověď na UV záření.

XPX a CC vážou buněčnou DNA interkalací mezi páry bází a tím stabilizují DNA. GLC zlepšuje lipidový profil a způsobuje zejména 15–20% snížení hladiny celkového cholesterolu, triglyceridů a LDL v séru. XPX i GCH zlepšují profily glukózy a inhibují agregaci destiček. Vysoké dávky XP mohou mít antioxidační účinek. V důsledku stabilizace membrány mohou mít antimalariální léčiva lokální anestetický účinek. In vitro GCH indukuje apoptózu v B buňkách chronické lymfocytární leukémie. Všechny XPX, GCK a HCK interferují s replikací a funkcí viru lidské imunodeficience typu 1, SARS koronaviru (nebo SARS, těžkého akutního respiračního syndromu) a chřipkového viru, pravděpodobně v důsledku zhoršené glykosylace proteinu.

b) Farmakokinetika antimalarik. Molekulární struktury XPX, GCX a HC spolu úzce souvisejí. Molekulární struktury XPX, GCX a HC spolu úzce souvisejí. XPX a GCX patří mezi 4-aminochinoliny, zatímco GC se liší od XPX v přítomnosti hydroxylové skupiny na konci postranního řetězce. Mít další benzolový kruh HC je klasifikován jako akridin. Farmakokinetika a farmakologie těchto látek jsou podobné, ale je důležité poznamenat, že mezi aminochinolony a HC neexistuje zkřížená reaktivita. Všechny mají hořkou chuť, rozpouští se ve vodě, snadno se vstřebávají v gastrointestinálním traktu s relativně dobrou biologickou dostupností a dosáhnou maximálních koncentrací během 8-12 hodin. XPX a GCX mají větší distribuční objem (více než 100 l) a delší poločas. Distribuční objem pro HC může být dokonce větší než pro XP a GC. HC je široce vázán na plazmatické proteiny, zatímco XP a GC jsou na ně vázány jen částečně (60%). Poločas HC je podstatně kratší než u jiných léků. XPX je metabolizován (dealkylovaný) v játrech enzymy P450 na desethylchloroquin a bisdeethylchloroquin. Metabolická cesta HC je méně známá. XPX a jeho metabolity se hromadí v relativně vysokých koncentracích v játrech, slezině, plicích, nadledvinách a ledvinách a maximální koncentrace se nachází v buňkách sítnice a kůže obsahujících melanin.

Přibližně 50% XPX je vylučováno ledvinami v nezměněném stavu. GCX je také metabolizován v játrech (N-deetylace) na tři hlavní metabolity: (1) desethylhydroxychlorochin, (2) desethylchloroquin a (3) bisdeethylchlorochin. Rodičovská látka a metabolity jsou zachyceny lysosomy a hromadí se v tkáních bohatých na lysozomy. Renální clearance je 15-25% celkové clearance. Vylučování XPX, GCX a HC ledvinami lze zvýšit okyselením moči. HC se vylučuje močí, žlučou, potem a slinami. Renální exkrece je pouze asi 11% clearance. Maximální koncentrace HC v tkáních byla nalezena v játrech a slezině. Ekvivalentní dávky těchto léčiv jsou 200 mg PX, 400 mg GCX a 100 mg HC. Kouření může změnit farmakokinetiku antimalariálních léků, protože je prokázán klinický důkaz snížení účinnosti těchto léků u kuřáků. Mechanismy, kterými kouření ovlivňuje metabolismus těchto látek, mohou být snížená absorpce, zvýšená plazmatická clearance nebo indukce systému cytochromu P450..

Nedávná studie zjistila vztah mezi koncentracemi GC v plné krvi a aktivitou onemocnění u pacientů se SLE. Hladiny GC v krvi u 143 pacientů, kteří dostávali lék v dávce 400 mg / den po dobu 6 měsíců, se vyznačovali vysokou variabilitou koncentrací v krvi (pravděpodobně v důsledku dodržování předpisů). Průměrná koncentrace léčiva v krvi u pacientů s inaktivním onemocněním byla 1079 ng / ml a průměrná hladina koncentrace u pacientů s aktivním onemocněním byla 694 ng / ml. Autoři dále zjistili, že nízká koncentrace GCH v krvi byla spojena s exacerbacemi onemocnění během pozorovacího období. Byl učiněn závěr, že koncentrace GC v krvi by měla být udržována na úrovni nad 1000 ng / ml, což naznačuje potřebu pravidelné analýzy a individuálních dávkovacích režimů pro udržení této úrovně.

Obvyklé dávky používané v dermatologii jsou 250-500 mg / den pro XPX, 200-400 mg / den pro GX a 100-200 mg / den pro HC. Projevy účinnosti jsou obvykle pozorovány po 1-3 měsících, ale dosažení maximální klinické účinnosti může trvat 3-6 měsíců. Poté může být dávka postupně snižována na minimální efektivní úroveň. Jak již bylo uvedeno, neexistuje žádná zkřížená reaktivita mezi HC a XP a GC. Proto je použití HC v kombinaci s GC a / nebo XP považováno za bezpečné. V případě torpidních kožních onemocnění je přidání HC k GCX nebo XPX považováno za příznivé a odpověď může být pozorována 6-8 týdnů po přidání HC. Pokud je HCX přidán k XPX, může být nutné snížit dávku XPX, aby se snížil potenciál toxicity. Trichin, kombinace XPX (65 mg), GCX (50 mg) a HC (25 mg) byly použity na počátku 70. let. Současné použití XPX a GCX však zvyšuje riziko retinopatie (viz část „Komplikace“). Používání této kombinace by proto mělo být omezeno pouze na závažné případy. HC v současné době není na trhu k dispozici, jeho výroba byla zastavena v roce 1992. HC prášek (pro veterinární medicínu, vyráběný Sigma) může být umístěn v kapslích. Tyto tobolky jsou připravovány společností Panorama Pharmacy v Kalifornii během dalšího procesu čištění..

Střih: Iskander Milevsky. Datum zveřejnění: 28/8/2019

Aminochinolinové deriváty

Léky této skupiny jsou slabé imunosupresiva, stabilizátory lysozomálních membrán, díky čemuž je snížen škodlivý účinek proteolytických lysozomálních enzymů.

Vzhledem k závažnosti imunopatologických procesů a zejména aktivaci buněčně zprostředkovaných reakcí u pacientů s protahovaným a neustále se opakujícím průběhem je nejlepší metodou léčby v takových případech dlouhé (jedno nebo více) podávání jednoho aminochinolinového léčiva:

Chlorochin (hingamin, delagil) - 0,25 g 2krát denně po dobu 1 měsíce.

Plaquenil 0,2 g 2krát denně. Pak 1 stůl. v noci (do jednoho měsíce).

Účinek užívání těchto léků se objevuje nejdříve po 3 až 6 týdnech a dosahuje maxima po 6 měsících nepřetržitého používání chinolinových přípravků pomocí chinolinových léků, je možné překonat aktivitu revmatického procesu u 70-75% pacientů s nejvíce torpidními a rezistentními formami nemoci. Zvláště dlouhodobým předepisováním těchto léků (více než rok) může být jejich dávka snížena o 50% a v letních měsících je možné přerušení léčby.

Delagil a plaquenil lze použít v kombinaci s jakýmikoli antireumatiky. Antibakteriální léčiva

Vzhledem ke streptokokové etiologii akutní revmatické horečky je předepsán průběh antibakteriální terapie na 10–14 dní.

Nejčastěji se používají polosyntetické peniciliny. Terapie zpravidla začíná průběhem benzylpenicilinu v denní dávce 1 500 000 až 4 miliony jednotek ve formě intramuskulárních injekcí. Při absenci rizikových faktorů (zatížených dědičností, nepříznivými sociálními podmínkami) je možné použít 10denní průběh přípravků na penicilinové skupiny perorálně: fenoxymethylpenicilin 0,5-1,0 g 4krát denně, ampicilin 0,25 g 2 tablety 4krát denně den, amoxicilin 0,5 g 3 nebo 1,0 g 2krát denně.

Amoxicilin je nejlepší uvedený lék, protože nemá nižší účinnost než fenoxymethylpenicilin a ampicilin, ale má větší biologickou dostupnost a je méně spojen se sérovými proteiny. Je možné použít generaci cefalosporinů I (cefalexin, cefradin, cefadroxil 0,5 g 4krát denně) nebo II (cefaclor, cefuroxim 0,25 g 3krát denně).

Pokud pacient trpí alergickou reakcí na peniciliny a také v nepřítomnosti citlivosti na streptokoky vylučované z hltanu, jsou alternativy makrolidová léčiva: erytromycin 0,25 g 4krát denně nebo léky nové generace azithromycin 0,5 g první den, pak ve 2. - 5. dni, 0,25 g jednou denně (kurz - 5 dní) nebo roxithromycin 0,15 g 2krát denně (kurz - 10 dní). Tato antibiotika jsou vysoce účinná proti streptokokům a jsou schopna vytvořit vysokou koncentraci v ohnisku infekce. Nedoporučuje se léčit ORL tetracykliny, chloramfenikolem, fluorochinolony, sulfonamidy, protože streptokok je buď mírně citlivý nebo zcela odolný vůči těmto lékům..

Současně je třeba mít na paměti, že penicilin nemá terapeutický účinek na samotný revmatický proces, a proto je dlouhodobé a přísně odůvodněné (neexistují ložiska infekce a žádná hormonální terapie), použití penicilinu nebo jiných antibiotik k revmatismu je iracionální.

Aminochinolinová léčiva (hydroxychlorochin - delagil a plaquenil) mají protizánětlivé a imunosupresivní účinky

Monoterapie hydroxychlorochinem nezpomaluje radiologickou progresi poškození kloubů, ale pozitivně ovlivňuje klinické projevy onemocnění. Používá se u pacientů s nízkou aktivitou RA a bez rizikových faktorů pro špatnou prognózu

1. Změny hemopoetického systému (leukopenie, aplastická a hemolytická anémie, trombocytopenie).

2. Kardiovaskulární systém: kardiomyopatie, snížené vedení a kontraktilita myokardu.

3. Oční poruchy (xantochromie).

4. Tinnitus, ztráta sluchu, dermatitida, alopecie, depigmentace, šedivé vlasy.

5. Alergické reakce.

Nepřetržité užívání léku vyžaduje vyšetření oftalmologem alespoň jednou za 6 měsíců, přičemž se sleduje buněčné složení krve..

Kontraindikace:

1. Dětský věk.

3. Kojení.

Methotrexát (MT) - cytostatikum ze skupiny antimetabolitů.

Mechanismus působení MT:

1. Inhibuje enzym dehydrofolát reduktázy, narušuje syntézu purinových nukleotidů a jejich derivátů, což vede k narušení syntézy DNA a buněčnému dělení.

2. Metabolity MT působí na „distální“ enzymy závislé na folátech, což vede k uvolňování adenosinu, který vykazuje protizánětlivou aktivitu.

MT je droga volby pro séropozitivní RA. Přiřaďte zlomek 3krát týdně na 2,5 mg s intervalem 12 hodin nebo celá dávka se užívá v jedné dávce 1krát týdně.

Tento vzorec je způsoben vlastnostmi jeho metabolismu - metabolity MT jsou detekovány intracelulárně v tkáních po dobu 7 dnů nebo více po jedné dávce.

Účinnost MT je hodnocena po 4-8 týdnech. Při absenci účinku se dávka MT postupně zvyšuje o 2,5 mg, čímž se celková dávka týdně zvyšuje na 25 mg / týden. MT neefektivnost je indikována při neexistenci účinku při dávce 25 mg / týden po dobu 3 měsíců.

V den užívání MT se NSAID v nízkých dávkách nahradí glukokortikoidy. Za účelem snížení vedlejších účinků jsou pacientům předepisována kyselina listová v dávce alespoň 1 mg / den 24 hodin po podání. Spolu s užíváním MT je nežádoucí pití alkoholu nebo potravin obsahujících kofein.

Vedlejší účinky MT:

1. Ulcerativní stomatitida.

2. Intersticiální pneumonitida.

3. Porucha funkce jater.

4. Leukopenie, trombocytopenie, anémie.

5. Neplodnost, vývoj abnormálního plodu.

6. Snížená odolnost vůči infekčním onemocněním, exacerbace chronických ložisek infekce.

Za účelem diagnostiky vývoje vedlejších účinků se doporučuje pečlivě sledovat stav periferní krve (počet leukocytů a krevních destiček a hemoglobinu: nejprve každý druhý den, potom každých 3-5 dnů po dobu 1 měsíce, poté jednou každých 7-10 dnů, během období remise - 1krát za 1–2 týdny), aktivita jaterních enzymů, funkce ledvin, periodické provádění rentgenového snímání hrudníku).

1. Leukopenie, anémie.

2. Poškození jater.

3. Renální selhání.

5. Peptický vřed žaludku a dvanáctníku.

6. Je nebezpečné kombinovat s použitím nepřímých antikoagulancií, sulfonamidů a amiodaronu.

Leflunomid („Arava“)

Chemická struktura je syntetický derivát isoxazolu.

Mechanismus účinku leflunomidu:

1. Inhibuje enzym dehydroorotát dehydrogenázu podílející se na syntéze pyrimidinu, nezbytnou pro výměnu DNA, snížení jejích rezerv v buňce, což vede k inhibici buněčného cyklu a antiproliferativnímu účinku na imunokomponentní buňky, zejména aktivované T-lymfocyty.

2. Protizánětlivý účinek je způsoben působením na enzym cyklooxygenázu, která je odpovědná za produkci prozánětlivých prostaglandinů.

3. Nepřímo blokuje faktor nekrózy nádorů.

4. Potlačuje expresi matricové metaloproteázy 1, která se aktivně podílí na ničení kostní tkáně u RA a jiné zánětlivé artritidy..

Leflunomid je tedy imunomodulátor s protizánětlivou a imunosupresivní aktivitou.

Lék je předepsán pro séropozitivní a seronegativní varianty RA.

Lék je k dispozici v tabletách po 100 mg, 20 mg a 10 mg.

Dávkování: 100 mg v prvních 3 dnech, v následujících - 20 mg za den. Pokud se v důsledku dlouhodobého používání objeví vedlejší účinky, může být dávka snížena na 10 mg.

Účinnost a tolerance Aravy srovnatelná s methotrexátem.

Klinický a laboratorní účinek je hodnocen po 3–8 týdnech, maximálně - po 3–4 měsících. Do konce 4. měsíce je pozitivní efekt detekován u 64,5% pacientů s RA.

Nežádoucí účinky leflunomidu:

1. Poškození gastrointestinálního traktu: nevolnost, průjem.

2. Reverzibilní vypadávání vlasů.

3. Projevy kůže: vyrážka, stomatitida.

4. Anémie, trombocytopenie, pancytopenie, agranulocytóza.

5. Zvýšené jaterní enzymy.

1. Nemoci jater.

Mezi výhody leflunomidu patří jeho schopnost neinhibovat nespecifickou imunitní obranu, v důsledku čehož se četnost interkurentních infekcí při jeho užívání nezvyšuje. Důvodem je skutečnost, že lék neovlivňuje buňky s normálním metabolismem..

Důležitou vlastností léku je absence myelosupresivního účinku, na rozdíl od methotrexátu a sulfasalazinu, který nevyžaduje tak přísné hematologické sledování.

Sulfasalazin - základní léčivo s protizánětlivými a antimikrobiálními účinky.

Mechanismus účinku sulfasalazinu:

1. Ve střevní stěně se disociuje na 5-aminosalicylovou kyselinu (s ní jsou spojeny protizánětlivé vlastnosti) a sulfapyridin (má antimikrobiální bakteriostatickou aktivitu proti diplococci, streptococci, gonococci, E. coli).

2. Navrhovaný mechanismus je inhibice nukleárního transkripčního faktoru B, který reguluje transkripci genů mnoha mediátorů zapojených do imunitní odpovědi a zánětu, jakož i inhibici syntézy TNF-a indukcí apoptózy makrofágů..

Účinné u pacientů všech věkových skupin, bez ohledu na délku onemocnění a přítomnost RF. Naneste 0,5 - 1,0 g 2-4krát denně. Začněte minimální dávkou (500 mg) a postupně zvyšujte na 2 g / den. Se zlepšením klinických a laboratorních parametrů přecházejí na udržovací dávku. Účinek je hodnocen po 4-8 týdnech.

Pro včasnou diagnózu vývoje komplikací proveďte: sledování krevního obrazu za první 3 měsíce 1krát za 2-4 týdny, pak každé 3 měsíce.

1. Gastrointestinální postižení: zvracení, průjem, bolest břicha, dyspepsie.

2. Poškození centrálního nervového systému: bolesti hlavy, horečka, závratě.

3. Fotocitlivost, kopřivka, svědění.

4. Neplodnost, oligospermie.

5. Syndrom sulfasalazinu se zřídka rozvíjí: horečka, vyrážka, zhoršená funkce jater.

1. Přecitlivělost na sulfasalazin.

2. Jaterní nebo ledvinové selhání.

4. Kojení.

5. Děti do 5 let.

Přestože všechny základní látky snižují klinické projevy nemoci, pouze u methotrexátu, leflunomidu (Arava) a sulfosalazinu byla prokázána schopnost zpomalit radiologickou progresi RA.

Při trvání podávání 6 až 12 měsíců je účinek srovnatelný u všech 3 léků. Při delším příjmu se účinnost leflunomidu zvyšuje, zatímco sulfasalazin zůstává na stejné úrovni.

Při předepisování léku v pozdním stádiu RA je největší účinek dosažen podáváním leflunomidu a mírně méně při užívání MT a sulfasalazinu.

Zlaté přípravky

Kryoterapie je metodou volby u pacientů s kontraindikací pro podávání methotrexátu, leflunomidu..

Tauredon (aurothiomalát sodný) je zlatý přípravek pro intramuskulární podání. Obsah zlata ne méně než 44,5%.

V lidském těle se zlato nejčastěji hromadí v ledvinách, nadledvinách a RES. V synoviální tekutině je hladina zlata 50% koncentrace v séru. Během kryoterapie je zlato převážně lokalizováno v synoviální membráně, aktivněji v zaníceném kloubu (2,5krát vyšší) než v nezánětlivém kloubu.

Mechanismy působení solí zlata nejsou zcela známy.

1. Existuje důkaz o účinku na mnoho procesů, které jsou základem imunopatogeneze RA. Cílovými buňkami pro soli zlata jsou makrofágy a endoteliální buňky, které inhibují uvolňování cytokinů.

2. Molekulární mechanismy jsou spojeny s inhibicí aktivace jaderného transkripčního faktoru (NK-kB), který reguluje expresi genů „prozánětlivých“ cytokinů.

3. Je zaznamenán antibakteriální účinek kryoterapie ve vztahu k původcům tuberkulózy, záškrtu, streptokoka, spirochete..

Ošetření Tauredonem se skládá ze 3 fází:

I. Zkušební fáze: stanovení tolerance léčiva, výběr dávky.

II. Saturační fáze.

III. Fáze údržby.

Léčba začíná zkušební dávkou 10 mg v prvním týdnu, ve druhém - 20 mg, ve třetím - 50 mg. Tato dávka se podává 1krát týdně, dokud není dosaženo celkové dávky zlata 1,6 až 2 g. Pokud je dosaženo klinického účinku, přechází na udržovací terapii při 50 mg jednou týdně nebo 100 mg jednou měsíčně..

Hodnocení účinnosti léčiva se provádí po 6 až 8 měsících.

Vývoj remise je pozorován u 15%, což je pozitivní účinek - v 70–80% případů.

Vedlejší účinky krizové terapie se vyvíjejí ve 30% případů:

1. Dermatitida, stomatitida.

2. Poškození ledvin.

3. Leukopenie, agranulocytóza, trombocytopenie, anémie, pancytopenie.

4. Zřídka poškození centrálního nervového systému (encefalopatie), plic, gastrointestinálního traktu (enterokolitida, cholestatická žloutenka), očí (ukládání zlata v rohovce a čočce).

Kontraindikace pro krizovou terapii:

1. Onemocnění ledvin.

2. Porušení hematopoézy.

3. Těhotenství, laktace.

5. Polyvalentní alergie.

6. Přecitlivělost na soli zlata.

Kombinace základních léků:

Methotrexát + sulfasalazin + plaquenil

Tyto kombinace se používají pro vysokou aktivitu RA, špatnou prognózu, nedostatečný účinek jednotlivých základních léků.

4-aminochinolinové přípravky

4-Aminochinolinové přípravky (delagil, rezochin, chingamin, plaquenil) jsou skupinou derivátů chinolinu syntetizovaných pro léčbu malárie, ale díky širšímu spektru účinku našli uplatnění v terapeutické praxi. Léky mají střední imunosupresivní a protizánětlivé vlastnosti, které jsou spojeny se stabilizací lysozomálních enzymů buněčných membrán léky. Tento mechanismus účinku léků vedl k jejich rozsáhlému použití v revmatologii, obvykle jako prostředek udržovací terapie.

V nefrologické praxi se 4-aminochinolinové přípravky používají k mírné exacerbaci chronické latentní nefritidy, k amyloidóze, lupusové nefritidě a nefropatii s další vaskulitidou bez výrazné exacerbace. U nefrotického syndromu v důsledku nefritidy nejsou léky příliš účinné, ale jejich použití jako udržovací remisní terapie je možné.

Vzhledem k pomalému nástupu účinku (obvykle po 5-8 měsících nepřetržité léčby) je nutná dlouhodobá terapie (1 rok a více).

Vedlejší efekty Tolerance léčiva je obvykle dobrá, možné jsou dyspeptické příznaky, dermatitida, leukopenie, zřídka psychóza. Může dojít ke snížení zrakové ostrosti v důsledku depozitů derivátů léčiva v refrakčním prostředí očí, které oculista snadno detekuje při použití štěrbinové lampy; méně často pozorované změny na sítnici. V tomto ohledu je při léčbě 4-aminochinolinovými léky nutné systematické (jednou za 1-2 měsíce) oční monitorování, jakož i stálé vyšetření periferní krve (počet bílých krvinek). Jsou-li zjištěny vedlejší účinky, léky jsou zrušeny, což obvykle rychle vede k eliminaci těchto změn a umožňuje vám pokračovat v léčbě.

TJ. Tapeeva, C.O. Androva, B.M. Epolenco a další.

Skupina chinolon / fluorochinolon - přípravky chinolonu

Chinolony jsou skupinou antibakteriálních léčiv, která také zahrnují fluorochinolony. Chinolony jsou skupinou syntetických antimikrobiálních látek, které mají baktericidní účinek. Prvním lékem ze série chinolonů byla kyselina nalidixová, syntetizovaná v roce 1962 na základě naftyridinu. První léky této skupiny, především kyselina nalidixová, byly po mnoho let používány pouze pro infekce MEP.

Na základě jediného mechanismu antimikrobiálního působení dostali chinolony a fluorochinolony zobecněné jméno „inhibitory DNA gyrázy“.

Od svého zavedení v 90. letech. ciprofloxacin bylo získáno množství analogů chinolonů.

Hlavní kontraindikace při jmenování fluorochinolonů jsou spojeny s přecitlivělostí pacientů na chinolonové léky (chinolony a fluorochinolony).

Léky třídy chinolonů, používané v klinické praxi od počátku 60. let, se zásadně liší od ostatních AMP, co se týče mechanismu účinku, který zajišťuje jejich aktivitu proti stabilním, včetně multirezistentním kmenům mikroorganismů. Třída chinolonů zahrnuje dvě hlavní skupiny léčiv, které se zásadně liší strukturou, aktivitou, farmakokinetikou a šířkou indikací pro použití: nefluorované chinolony a fluorochinolony. Chinolony jsou klasifikovány v době, kdy zavádějí nová léčiva se zlepšenými antimikrobiálními vlastnostmi. Podle pracovní klasifikace navržené R. Quintiliani (1999) jsou chinolony rozděleny do čtyř generací:

Klasifikace chinolonů

Kyselina pipemidová (pipemidová)

Uvedené drogy jsou registrovány v Rusku. V zahraničí se používají některé další přípravky třídy chinolonů, zejména fluorochinolony..

Chinolony první generace jsou převážně aktivní proti gramnegativní flóře a nevytvářejí vysoké koncentrace v krvi a tkáních.

Fluorochinolony, které byly schváleny pro klinické použití od počátku 80. let (generace II), mají široké spektrum antimikrobiální aktivity, včetně stafylokoků, vysoké baktericidní účinnosti a dobré farmakokinetiky, což umožňuje jejich použití k léčbě infekcí různé lokalizace. Fluorochinolony, zavedené do praxe od poloviny 90. let (generace III-IV), se vyznačují vyšší aktivitou proti grampozitivním bakteriím (primárně pneumokokům), intracelulárním patogenům, anaerobům (generace IV) a ještě více optimalizovanou farmakokinetikou. Přítomnost dávkových forem pro intravenózní a perorální podání v kombinaci s vysokou biologickou dostupností v některých přípravcích umožňuje postupnou terapii, která je při srovnatelné klinické účinnosti výrazně levnější než parenterální.

Vysoká baktericidní aktivita fluorochinolonů umožnila vyvinout lékové formy pro lokální aplikaci ve formě očních a ušních kapek u řady léků (ciprofloxacin, ofloxacin, lomefloxacin, norfloxacin).

Mechanismus účinku

Chinolony mají baktericidní účinek. Inhibicí dvou životně důležitých enzymů mikrobiálních buněk, DNA gyrázy a topoisomerázy IV, narušují syntézu DNA.

Spektrum činnosti

Nefluorované chinolony působí převážně na gramnegativní bakterie rodiny Enterobacteriaceae
(E. coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp.), Jakož i Haemophillus spp. a Neisseria spp. Kyselina oxolinová a pipemidová jsou také aktivní proti S.aureus a některým kmenům P.aeruginosa, ale to nemá žádný klinický význam..

Fluorochinolony mají mnohem širší spektrum. Jsou aktivní proti řadě grampozitivních aerobních bakterií (Staphylococcus spp.), Většině gramnegativních kmenů, včetně E. coli (včetně enterotoxigenních kmenů), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M. morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp..

Kromě toho jsou fluorochinolony obecně aktivní proti bakteriím rezistentním na chinolony generace I. Fluorochinolony III. A zejména IV. Generace jsou vysoce aktivní proti pneumokokům, aktivnější než léky druhé generace proti intracelulárním patogenům (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M. tuberculosis, rychle rostoucí atypické mykobakterie (M.avium atd.), anaerobní bakterie (moxifloxacin). Zároveň není důležitá aktivita proti gramnegativním bakteriím. Důležitou vlastností těchto léků je aktivita proti řadě bakterií rezistentních na fluorochinolony II. generace. Vzhledem k jejich vysoké aktivitě proti patogenům bakteriálních infekcí nemocí přenášených vzduchem a NDP se jim někdy říká " respirační fluorochinolony.

Enterokoky, Corynebacterium spp., Campylobacter spp., H. pylori, U.urealyticum jsou citlivé na fluorochinolony.

Farmakokinetika

Všechny chinolony se dobře vstřebávají v zažívacím traktu. Jídlo může zpomalit absorpci chinolonů, ale nemá významný vliv na biologickou dostupnost. Maximální koncentrace v krvi se dosáhne v průměru 1-3 hodiny po požití. Léky procházejí placentární bariérou a v malém množství pronikají do mateřského mléka. Vylučuje se hlavně ledvinami a vytváří vysoké koncentrace v moči. Částečně se vylučuje žlučí.

Chinolony první generace nevytvářejí terapeutické koncentrace v krvi, orgánech a tkáních. Kyseliny nalidixové a oxolinové podléhají intenzivní biotransformaci a vylučují se hlavně ve formě aktivních a neaktivních metabolitů. Kyselina pipemidová je mírně metabolizována a vylučována v nezměněné podobě. Biologický poločas kyseliny nalidixové je 1–2,5 hodiny, kyselina pipemidová 3–4 hodiny, kyselina oxolinová 6–7 hodin, maximální koncentrace v moči se v průměru vytvářejí po 3–4 hodinách.

Při zhoršené renální funkci je vylučování chinolonů výrazně zpomaleno.

Fluorochinolony, na rozdíl od nefluorovaných chinolonů, mají velký distribuční objem, vytvářejí vysoké koncentrace v orgánech a tkáních a pronikají do buněk. Výjimkou je norfloxacin, jehož nejvyšší hladiny jsou pozorovány ve střevech, MVP a prostatu. Ofloxacin, levofloxacin, lomefloxacin, sparfloxacin, moxifloxacin dosahují nejvyšší koncentrace v tkáni. Ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin a pefloxacin procházejí BBB a dosahují terapeutických koncentrací.

Stupeň metabolismu závisí na fyzikálně-chemických vlastnostech léku: pefloxacin je nejvíce biotransformován, lomefloxacin, ofloxacin, levofloxacin je nejméně aktivní. U stolice se vylučuje 3–4% až 15–28% použité dávky..

Poločas různých fluorochinolonů se pohybuje od 3–4 hodin (norfloxacin) do 12–14 hodin (pefloxacin, moxifloxacin) a dokonce až 18–20 hodin (sparfloxacin)..

V případě zhoršené funkce ledvin je poločas ofloxacinu, levofloxacinu a lomefloxacinu nejvýrazněji prodloužen. Při těžkém selhání ledvin je nutná úprava dávky všech fluorochinolonů. Při těžkém poškození jater může být nutná úprava dávky pefloxacinu..

Během hemodialýzy se fluorochinolony odstraňují v malém množství (ofloxacin - 10-30%, ostatní léky - méně než 10%).

Nežádoucí účinky

Společné pro všechny chinolony

Gastrointestinální trakt: pálení žáhy, epigastrická bolest, zhoršená chuť k jídlu, nauzea, zvracení, průjem.

CNS: ototoxicita, ospalost, nespavost, bolesti hlavy, závratě, poruchy zraku, parestezie, třes, křeče.

Alergické reakce: vyrážka, svědění, angioedém; fotocitlivost (nejčastější pro lomefloxacin a sparfloxacin).

Charakteristické pro chinolony generace I

Hematologické reakce: trombocytopenie, leukopenie; s nedostatkem glukózy-6-fosfát dehydrogenázy - hemolytická anémie.

Játra: cholestatická žloutenka, hepatitida.

Charakteristika pro fluorochinolony (vzácné a velmi vzácné)

Muskuloskeletální systém: artropatie, artralgie, myalgie, tendonitida, tendovaginitida, ruptura šlach.

Ledviny: krystalurie, přechodná nefritida.

Srdce: prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramu.

Ostatní: nejčastěji - kandidóza ústní sliznice a / nebo vaginální kandidóza, pseudomembranózní kolitida.

Indikace

Generace chinolonů I.

Infekce MEP: akutní cystitida, antirevmatická léčba chronických infekcí. Neměl by se používat pro akutní pyelonefritidu.

Střevní infekce: shigelóza, bakteriální enterokolitida (kyselina nalidixová).

Fluorochinolony

Infekce VDP: sinusitida způsobená zejména multirezistentními kmeny, maligní otitis externa.

NDP infekce: exacerbace chronické bronchitidy, komunitní a nozokomiální pneumonie, legionelóza.

Střevní infekce: shigelóza, tyfus, generalizovaná salmonelóza, yersinióza, cholera.

Infekce pánve.

Infekce MVP (cystitida, pyelonefritida).

Infekce kůže, měkkých tkání, kostí a kloubů.

Gram-negativní mikroflóra meningitida (ciprofloxacin).

Bakteriální infekce u pacientů s cystickou fibrózou.

Tuberkulóza (ciprofloxacin, ofloxacin a lomefloxacin v kombinované terapii tuberkulózy rezistentní na léčiva).

Norfloxacin se s ohledem na zvláštnosti farmakokinetiky používá pouze pro střevní infekce, infekce MVP a prostatitidu.

Kontraindikace

Pro všechny chinolony

Alergická reakce na léky chinolonové skupiny.

Navíc pro chinolony generace I

Těžké poškození funkce jater a ledvin.

Těžká mozková ateroskleróza.

Navíc pro všechny fluorochinolony

Varování

Alergie. Přejděte ke všem lékům chinolonové skupiny.

Těhotenství. Nejsou k dispozici spolehlivé klinické údaje o toxickém účinku chinolonů na plod. U novorozenců, jejichž matky během těhotenství užívaly kyselinu nalidixovou, je jen málo hlášení o hydrocefalu, zvýšeném intrakraniálním tlaku a vydutém fontanelu. Vzhledem k rozvoji artropatie u nezralých zvířat v experimentu se použití všech chinolonů během těhotenství nedoporučuje.

Laktace. Chinolony v malém množství přecházejí do mateřského mléka. Existují zprávy o hemolytické anémii u novorozenců, jejichž matky během laktace užívaly kyselinu nalidixovou. V experimentu způsobily chinolony artropatii u nezralých zvířat, a proto se při předepisování kojícím matkám doporučuje převést dítě na umělé krmení.

Pediatrie. Na základě experimentálních údajů se použití chinolonů při tvorbě osteoartikulárního systému nedoporučuje. Kyselina oxolinová je kontraindikována u dětí mladších 2 let, kyselina pipemidová - do 1 roku, nalidixová - do 3 měsíců.

Fluorochinolony se nedoporučují pro děti a dospívající. Stávající klinické zkušenosti a zvláštní studie o používání fluorochinolonů v pediatrii však nepotvrdily riziko poškození osteoartikulárního systému, a proto je ze zdravotních důvodů možné předepsat fluorochinolony dětem (exacerbace infekce u cystické fibrózy; závažné infekce různé lokalizace způsobené multirezistentními bakteriálními kmeny; infekce neutropenií) ).

Geriatrie. U starších lidí se zvyšuje riziko ruptury šlachy s fluorochinolony, zejména v kombinaci s glukokortikoidy.

Nemoci CNS. Chinolony mají vzrušující účinek na centrální nervový systém, takže se nedoporučují u pacientů s křečovým syndromem v anamnéze. Riziko záchvatů se zvyšuje u pacientů s cévní mozkovou příhodou, epilepsií a parkinsonismem. Použití kyseliny nalidixové může zvýšit intrakraniální tlak.

Porucha funkce ledvin a jater. Chinolony první generace nelze použít při selhání ledvin a jater, protože v důsledku kumulace léčiv a jejich metabolitů se zvyšuje riziko toxických účinků. Dávky fluorochinolonů při těžkém selhání ledvin podléhají korekci.

Akutní porfyrie. Chinolony by neměly užívat pacienti s akutní porfyrií, protože v experimentu na zvířatech mají porfyrinogenní účinek..

Lékové interakce

Při současném použití s ​​antacidy a jinými léčivy obsahujícími hořčík, zinek, železo, bizmutové ionty se může biologická dostupnost chinolonů snížit díky tvorbě neabsorbovatelných chelátových komplexů..

Kyselina pipemidová, ciprofloxacin, norfloxacin a pefloxacin mohou zpomalit vylučování methylxanthinů (theofylin, kofein) a zvýšit riziko toxických účinků.

Riziko neurotoxických účinků chinolonů se zvyšuje v kombinaci s NSAID, deriváty nitroimidazolu a methylxanthiny.

Chinolony vykazují antagonismus s nitrofuranovými deriváty, proto je třeba se vyhnout kombinaci těchto léků..

Chinolony první generace, ciprofloxacin a norfloxacin, mohou narušit metabolismus nepřímých antikoagulancií v játrech, což vede ke zvýšení protrombinového času a riziku krvácení. Při současném použití může být nezbytná úprava dávky antikoagulantu.

S fluorochinolony je třeba postupovat opatrně současně s léky, které prodlužují QT interval, protože se zvyšuje riziko vzniku srdečních arytmií.

Při současném použití s ​​glukokortikoidy se zvyšuje riziko ruptury šlach, zejména u starších osob.

Při použití ciprofloxacinu, norfloxacinu a pefloxacinu ve spojení s léky, které alkalizují moč (inhibitory karboanhydrázy, citráty, hydrogenuhličitan sodný), se zvyšuje riziko krystalurie a nefrotoxických účinků.

Při současném použití s ​​azlocilinem a cimetidinem se v důsledku snížení tubulární sekrece vylučování fluorochinolonů zpomaluje a zvyšuje se jejich koncentrace v krvi..

Informace o pacientech

Chinolonové přípravky by se měly užívat s plnou sklenicí vody, pokud se užívají perorálně. Užívejte nejméně 2 hodiny před nebo 6 hodin po užití antacid a přípravků ze železa, zinku, bizmutu.

Během léčby přísně dodržujte režim a léčebné režimy, nevynechejte dávku a užijte ji v pravidelných intervalech. Pokud vynecháte dávku, užijte ji co nejdříve; neužívejte, pokud je téměř čas na další dávku; dávku nezdvojnásobujte. Vydržte trvání terapie.

Nepoužívejte drogy, jejichž doba použitelnosti vypršela.

Během léčby by měl být dodržen odpovídající režim vody (1,2-1,5 l / den).

Nevystavujte přímému slunečnímu záření a ultrafialovým paprskům během užívání léků a po dobu nejméně 3 dnů po ukončení léčby.

Pokud během několika dnů nedojde ke zlepšení nebo se neobjeví nové příznaky, vyhledejte lékaře. Pokud je v šlachách bolest, měl by být postiženému kloubu poskytnut odpočinek a konzultovat s lékařem.

Stůl. Přípravky chinolonové / fluorochinolonové skupiny.
Klíčové vlastnosti a funkce aplikace

* S normální funkcí ledvin

Zdroj: Praktický průvodce antiinfekční chemoterapií - L. Strachunsky a kol., Smolensk, 2007