Aminoglykosidy

Aminoglykosidy zahrnují antibakteriální léčiva sestávající z aminosacharidů spojených s aglykonickým fragmentem glykosidickou vazbou. První zástupce této třídy, streptomycin, byl získán v roce 1943. Následně bylo získáno mnoho vyspělejších aminoglykosidových přípravků z sálavých hub rodu Actinomyces (streptomycin byl izolován od jednoho ze zástupců tohoto rodu), jehož spektrum antimikrobiální aktivity se mění v poměrně širokém rozmezí. Z tohoto důvodu bylo nutné klasifikovat všechna současná aminoglykosidová antibiotika podle generace:

• Generace I: monomycin, neomycin, streptomycin, kanamycin;
• Generace II: gentamicin, tobramycin, sisomycin;
• Generace III: netilmicin, amikacin.

První generace je z hlediska použití nejméně preferovaná vzhledem k relativně úzkému spektru aktivity a výraznější toxicitě.

Mechanismus účinku

Baktericidní účinek je realizován v důsledku eliminace syntézy proteinů v bakteriální buňce (blok na úrovni připojení t-RNA k ribozomovým podjednotkám).

Spektrum činnosti

Aminoglykosidy jsou vysoce citlivé: Gr (-) mikroorganismy ovlivňující různé části gastrointestinálního traktu (Shigella, Salmonella, E. coli, Enterobacter, Proteus a další), jakož i původce tuberkulózy. Pro léčbu posledně jmenovaných látek se dnes v široké míře používají aminoglykosidy první generace, protože účinnost těchto léčiv v tomto případě zůstává velmi vysoká. Aminoglykosidy generací II a III se vyznačují vysokou anti-Pseudomonasovou aktivitou.

Gr (+) koky a některé Gr (-) koky (meningococcus, gonococcus) vykazují střední citlivost na aminoglykosidy.

Je důležité si uvědomit, že je naprosto neodůvodněné léčit mimonemocniční formy pneumonie aminoglykosidy (tato třída antibiotik neovlivňuje pneumokoky), stejně jako infekce způsobené anaeroby..

Aminoglykosidy jsou nejčastěji předepisovány na závažné infekce způsobené Gr (-) aeroby:

• sepse;
• meningitida (také u dětí ze zdravotních důvodů);
• tularémie, brucelóza, tuberkulóza, mor, endokarditida LHC;
• nozokomiální pneumonie;
• infekce močových cest (s opatrností v případě dysfunkce ledvin) a další pánevní orgány v kombinaci s anti-anaerobními antibiotiky.

Pro zesílení účinku se aminoglykosidy často předepisují společně s beta-laktamy. Hlavní nevýhodou antibiotik řady aminoglykosidů je jejich vysoká toxicita. Nejvýraznější oto- a nefrotoxicita. Navíc se tyto účinky u dětí vyvíjejí rychleji. Dlouhodobé užívání aminoglykosidů je spojeno s nevratnou ztrátou sluchu. Kromě toho tato třída antibiotik může zvýšit toxicitu jiných léků (smyčková diuretika, lokální anestetika, svalová relaxancia). To vše umožňuje pouze rozumné a racionální použití aminoglykosidů u dospělých a dětí - pouze ze zdravotních důvodů.

Kontraindikace

Přecitlivělost na léky řady aminoglykosidů, neuritida sluchového nervu, těhotenství a kojení, akutní selhání ledvin, myasthenia gravis.

Zástupci třídy

Streptomycin (Streptomycin) - aminoglykosid 1. generace. Vzhledem k jeho silné ototoxicitě se v současnosti používá velmi omezeně. Neztratil svůj význam při léčbě tuberkulózy (vybrané antibiotikum), brucelózy a mor.

Kanamycin (Canamycinum) - je v podstatě upravená verze streptomycinu. Existuje ve formě monosulfátu a síranu. Obě soli kanamycinu jsou méně toxické než streptomycin, ale stále nejsou antibiotikem volby při léčbě tuberkulózy. Kanamycin se používá v případě rezistence bacilu Koch na léky anti-TB v řadách I a II. Působí dobře jak na Gr (-), tak na Gr (+) flóru, pokud je však předepsáno, je to hlavně pro léčbu závažných Gr (-) infekcí. Neefektivní proti anaerobům, plísním a prvokům.

Délka léčby kanamycinem závisí na typu onemocnění. Při akutních infekčních procesech je léčivo užíváno až 1 týden; chronicky - až 20 dní. U tuberkulózy může být trvání léčby delší než měsíc.

Způsob uvolňování: prášek v lahvičkách pro přípravu parenterálních roztoků 500 nebo 1 000 mg monosulfátu kanamycinu (125 000 nebo 250 000 jednotek); 5 nebo 10 ml ampule obsahující 5% roztok kanamycinmonosulfátu; 125 nebo 250 mg tablety.

Gentamicin sulfát (Gentamycini sulfas) je typickým představitelem druhé generace aminoglykosidů. Méně toxický než streptomycin. Může být použit lokálně i parenterálně. Intramuskulárně nebo intravenózně je léčivo předepsáno, včetně nosokomiální pneumonie, po potvrzení citlivosti na gentamicin, který způsobil onemocnění flóry. Gentamicin se místně používá jako krém při léčbě strepto- nebo stafylodermy, furunkulosy; s infekčními lézemi - ve formě očních kapek. Maximální délka léčby gentamicinem by neměla přesáhnout 14 dní.

Způsob uvolňování: prášek v lahvičkách pro přípravu parenterálních roztoků 80 mg; 2 ml ampulky obsahující 10 000, 20 000, 40 000, 60 000 nebo 80 000 IU gentamicinu; 0,1% mast v zkumavkách o hmotnosti 15, 30, 40 nebo 80 g; 0,3% oční kapky v 1,5 ml zkumavkách.

Amikacin sulfát (Amikacini sulfas) - nejlepší z hlediska použití a toxicity aminoglykosidu (generace III). Používá se parenterálně pro těžké infekce břišní dutiny, pánevních orgánů a dýchání (nozokomiální pneumonie). Účinný v infekčních procesech způsobených Pseudomonas aeruginosa. V terapii tuberkulózy je to rezervní lék. Hlavní nevýhoda léku: vysoké náklady.

Denní dávka: maximálně 1,5 g / den. Maximální délka kurzu je 10 dní. Kromě možného poškození sluchu a funkce ledvin může amikacin inhibovat systém krvetvorby. Seznam kontraindikací je podobný jako u všech generací aminoglykosidů..

Způsob uvolňování: prášek pro přípravu injekčních roztoků 100, 250 nebo 500 mg; 12,5% - nebo 25% roztok v ampulích po 2 ml; 5% gel ve zkumavkách po 30 g.

Aminoglykosidy

Hlavním klinickým významem aminoglykosidů je jejich aktivita proti gramnegativním bakteriím. Aminoglykosidy mají silný a rychlejší baktericidní účinek než p-laktamy, velmi zřídka způsobují alergické reakce, ale ve srovnání s p-laktamy jsou mnohem toxičtější. Aminoglykosidy se klasifikují podle generace (tabulka 5-9)..

Spektrum činnosti. Grampozitivní koky: stafylokoky, včetně stafylokoků rezistentních na penicilin a některých S. aureus rezistentních na meticiliny (generace aminoglykosidů II-III); streptokoky a enterokoky jsou středně citlivé na streptomycin a gentamicin. Gramnegativní bakterie: E. coli, protea, Klebsiella, enterobakterie, zoubky atd., P.aeruginosa (generace aminoglykosidů I-Ill).

Tabulka 5-9. Klasifikace aminoglykosidů

1. generace	Generace II	Generace III
Streptomycin	Gentamicin	Amikacin
Neomycin	Tobramycin
Kanamycin	Netilmicin

Na M. tuberculosis působí pouze streptomycin, kanamycin a amikacin. Odolné vůči anaerobům a atypickým patogenům.

Pneumokoky jsou rezistentní na aminoglykosidy, takže chybou je jejich použití v komunitě získané pneumonii.

Farmakokinetika Prakticky se neabsorbují v gastrointestinálním traktu, ale jsou dobře absorbovány při intramuskulárním a intrapleurálním podání. Ve srovnání s P-laktamy a zejména makrolidy vytvářejí nižší koncentrace v bronchiálních sekrecích. Nejsou metabolizovány v játrech, vylučují se nezměněné močí. T 1/2 všech drog - 2-3,5 hodiny. U novorozenců se T díky nezralosti ledvin zvyšuje na 5-8 hodin.

Nežádoucí reakce. Ototoxicita (vestibulotoxicita, kochleeatoxicita), nefrotoxicita, neuromuskulární blokáda.

Rizikové faktory pro vznik nežádoucích účinků: vysoké dávky; dlouhodobé používání (více než 7-10 dní); hypokalémie, dehydratace; léze vestibulárního aparátu, ledviny; současné podávání dalších nefrotoxických a ototoxických léčiv (amfotericin B, polymyxin B, furosemid atd.); současné nebo předchozí podávání svalových relaxancií; botulismus, myasthenia gravis; rychlé intravenózní podání aminoglykosidů nebo jejich vysokých dávek do pleurální dutiny.

Preventivní opatření pro nežádoucí účinky. Nepřekračujte maximální denní dávku, pokud není možné stanovit koncentraci aminoglykosidů v krvi.

Sledujte funkci ledvin před podáním aminoglykosidu a poté každé 2-3 dny (stanovení kreatininu v séru s výpočtem glomerulární filtrace).

Dodržujte maximální dobu léčby - 7-10 dní.

Nemůžete předepsat dva aminoglykosidy současně nebo nahradit jeden lék jiným lékem, pokud byl první aminoglykosid použit po dobu 7-10 dnů. Druhý kurz může proběhnout nejdříve

Sledujte sluchové a vestibulární přístroje (v případě potřeby průzkum pacienta, audiometrie).

Pomoc při podezření na toxické účinky. Za prvé, stažení drog. Poškození sluchu je obvykle nevratné, zatímco funkce ledvin se postupně obnovuje. S rozvojem neuromuskulární blokády jako antidota se chlorid vápenatý podává intravenózně.

Lékové interakce. Synergismus v kombinaci s peniciliny nebo cefalosporiny (ale ne při podání ve stejné stříkačce!).

Antagonismus s r-laktamovými antibiotiky a heparinem, pokud jsou smíchány ve stejné stříkačce kvůli fyzikálně-chemické nekompatibilitě.

Posílení toxických účinků v kombinaci s jinými nefro- a ototoxickými léky (polymyxin B, amfotericin B, furosemid atd.).

Indikace. Aminoglykosidy v kombinaci s (3-laktamy se používají u pneumonie u novorozenců, protože jedním z hlavních patogenů je gramnegativní flóra. Kromě toho gentamicin má synergický účinek s ampicilinem ve vztahu k clysterii.

Pneumonie na pozadí tzv. Strukturálních lézí plic (vývojové abnormality, chronická bronchitida atd.), Kde je gramnegativní flóra obzvláště běžná.

V případě, že se rozhodne předepsat aminoglykosidy, měla by být jejich volba založena na spektru aktivity a bezpečnosti. Vzhledem k vysoké úrovni odolnosti gramnegativní flóry vůči gentamicinu se nedoporučuje používat gentamicin, ale netilmicin nebo amikacin. Z hlediska bezpečnosti by mělo být upřednostněno netilmicin, aby se snížilo riziko ototoxicity a nefrotoxicity..

Zvláštní indikací pro podávání aminoglykosidů je tuberkulóza, ve které se používají pouze tři léky (streptomycin, kanamycin, amikacin), ale je to povinné v kombinaci s jinými antububerkulózními léčivy.

Principy dávkování aminoglykosidů. Vzhledem k tomu, že při použití aminoglykosidů se mohou vyvinout závažné nežádoucí reakce a také s přihlédnutím ke zvláštnostem jejich farmakokinetiky (vylučování ledvinami beze změny), je třeba věnovat zvláštní pozornost správnému výpočtu dávek aminoglykosidů. V tomto případě je třeba vzít v úvahu dva klíčové body: dávka aminoglykosidů musí být vypočtena na kg tělesné hmotnosti; dávka by měla být upravena podle individuálních charakteristik pacienta (věk, funkce ledvin, lokalizace infekce).

Faktory určující dávku aminoglykosidů.

Druh léku a tělesná hmotnost pacienta. Dávky u dětí starších než 1 měsíc. :

• amikacin - 15-20 mg / kg / den. v 1-2 úvodech;
• gentamicin - 3-5 mg / kg / den. v 1-2 úvodech;
• netilmicin - 4-6,5 mg / kg / den. v 1-2 úvodech.

Vypočítaná jednotlivá dávka může být zaokrouhlena na nejbližší prakticky přijatelný objem pro podání.

• Obezita. Protože jsou aminoglykosidy distribuovány v extracelulární tekutině a nehromadí se v tukové tkáni, měly by být jejich dávky pro obezitu sníženy. Pokud je ideální tělesná hmotnost překročena o 25% nebo více, dávka vypočtená na skutečné tělesné hmotnosti by měla být snížena o 25%. U podvyživených pacientů by měla být dávka zvýšena o 25%..
• Stáří. Novorozené děti by měly dostávat relativně velkou dávku na kg tělesné hmotnosti, protože mají zvýšený distribuční objem. Dávka gentamicinu je tedy až 7,5 mg / kg / den. Obecně je u novorozenců dávka aminoglykosidů a frekvence podávání závislá na dvou faktorech: na stupni předčasnosti a postnatálním věku. Je to kvůli nezralosti renálních funkcí, k jejichž tvorbě dochází po narození.
• Funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že se aminoglykosidy vylučují z těla nezměněné močí, je v případě zhoršené funkce ledvin nutné denní dávku snížit. Nejinformativnějším ukazatelem renální funkce je endogenní clearance kreatininu (glomerulární filtrace), která se u dětí počítá podle Schwartzova vzorce (Schwarz, 1987). Pro správnou volbu dávky aminoglykosidů musí být stanovení sérového kreatininu a výpočet jeho clearance proveden před jmenováním léku a opakován každé 2-3 dny. Snížení clearance o více než 25% počáteční hladiny naznačuje možný nefrotoxický účinek aminoglykosidů. Pokles glomerulární filtrace o více než 50% je známkou pro zrušení aminoglykosidů.
• Při selhání ledvin je první jednotlivá dávka gentamicinu a netilmicinu 1,5–2 mg / kg a amikacin 7,5 mg / kg. Následující jednotlivé dávky se stanoví vzorcem:
  1. dávka (mg) x KK, 100, kde KK - clearance kreatininu v ml / min / 1,73 m2.

• Závažnost a lokalizace infekce. U pneumonie jsou předepsány maximální dávky. Obzvláště vysoké dávky se podávají pacientům s cystickou fibrózou, protože jejich distribuce aminoglykosidů je významně narušena, je však žádoucí stanovit koncentraci aminoglykosidů v krvi..

Násobnost úvodu. Aminoglykosidy se obvykle podávají 2-3krát denně. V důsledku četných studií se však ukázalo, že v mnoha případech lze celou denní dávku aminoglykosidů podávat jednou denně. Při jednom režimu podávání se klinická účinnost nesnižuje a frekvence nežádoucích účinků se může dokonce snižovat.

Při jediné injekci se aminoglykosidy nejlépe podávají intravenózně po kapkách po dobu 15-20 minut, protože je obtížné intramuskulárně podat velký objem léčiva..

Terapeutické sledování léčiv. U aminoglykosidů byl zjištěn vztah mezi jejich koncentrací v krevním séru, terapeutickým účinkem a frekvencí vývoje ototoxicity a nefrotoxicity.

Tabulka 5-10. Terapeutické koncentrace aminoglykosidů v séru

Droga	Koncentrace (μg / ml)
	vrchol, ne méně	zbytkový, už ne
Gentamicin	6-10	2
Netilmicin	6-10	2
Amikacin	20-30	10

Současně má farmakokinetika aminoglykosidů velké individuální výkyvy. Výsledkem je, že se zavedením středních dávek léčiv má přibližně polovina pacientů subterapeutické koncentrace.

Při provádění terapeutického sledování léčiv zjistěte:

• maximální koncentrace aminoglykosidů v krevním séru - 60 minut po intramuskulární injekci léčiva nebo 15 minut po ukončení intravenózního podání;
• zbytková koncentrace - před zavedením další dávky.

Nalezení maximální koncentrace, která není nižší než prahová hodnota (tabulka 5-10), naznačuje přiměřenost použité dávky aminoglykosidu. Vysoké úrovně maximální koncentrace nejsou pro pacienta škodlivé. Hodnota zbytkové koncentrace převyšující terapeutickou hladinu naznačuje akumulaci léčiva a nebezpečí toxických účinků. V tomto případě snižte denní dávku nebo prodloužte interval mezi jednotlivými dávkami. Při jednorázovém podání celé denní dávky stačí stanovit pouze zbytkovou koncentraci.

Má vysokou kochleatoxicitu a zejména vestibulotoxicitu, ale je nejméně nefrotoxický pro aminoglykosidy. Používá se hlavně pro tuberkulózu..

Zastaralý lék. Zachovává si svůj význam pouze u tuberkulózy (jako lék druhé linie).

Hlavní aminoglykosid druhé generace. Ve srovnání s kanamycinem je aktivnější, včetně proti mikroflóře, rezistentní na aminoglykosidy první generace. Působí na Pseudomonas aeruginosa.

Varování. V současné době, kvůli rozšířenému (často nepřiměřenému) použití gentamicinu, získalo mnoho nozokomiálních mikroorganismů, zejména Pseudomonas aeruginosa a Klebsiella, sekundární rezistenci k drogě.

Dávkování. Novorozenci: parenterální - 5-7,5 mg / kg / den ve 2-3 injekcích.

Děti do 12 let: parenterální - 3-5 mg / kg / den při 1-2 podáních.

Netromycin

Aktivní proti určitým nozokomiálním kmenům gramnegativních bakterií rezistentních na gentamicin. Ve srovnání s gentamicinem má menší ototoxicitu a nefrotoxicitu. Dávkování. Parenterální - 4-6,5 mg / kg / den ve 1-2 podáních.

Amikin

Je to nejsilnější aminoglykosidy. Ovlivňuje mnoho kmenů gramnegativních bakterií (včetně P.aeruginosa), které jsou rezistentní vůči gentamicinu a jiným aminoglykosidům druhé generace. Aktivní proti M. tuberculosis.

Používá se k léčbě gramnegativních infekcí způsobených mnohočetnou rezistentní mikroflórou. Nejvýhodnější z aminoglykosidů pro empirickou léčbu nozokomiální pneumonie.

Dávkování. Parenterální - 15-20 mg / kg / den ve 1-2 injekcích.

Pokud najdete chybu, vyberte část textu a stiskněte Ctrl + Enter.

Aminoglykosidy

1. Malá lékařská encyklopedie. - M.: Lékařská encyklopedie. 1991–96 2. První pomoc. - M.: Velká ruská encyklopedie. 1994. 3. Encyklopedický slovník lékařských termínů. - M.: Sovětská encyklopedie. - 1982-1984.

Podívejte se, co je „Aminoglykosidy“ v jiných slovnících:

Aminoglykosidy - Aminoglykosidy jsou skupinou antibiotik běžných v chemické struktuře, jejíž přítomností je přítomnost aminového cukru v molekule, která je glykosidickou vazbou spojena s aminocyklickým kruhem. Chemická struktura aminoglykosidů je také těsná...... Wikipedia

Aminoglykosidy jsou skupinou antibiotik syntetizovaných zástupci rodů Acty nomyces a Micromonospora, jakož i semisyntetických derivátů (amikacin). Na základně chem. struktura leží 2 deoxy ve streptaminu. Mechanismus účinku je spojen s narušením syntézy proteinů...... Slovník mikrobiologie

AMINOGLYCOSIDY - (aminoglykosidy) skupina antibiotik účinných proti velkému počtu bakterií. Mezi ně patří: gentamicin, kanamycin, neomycin a streptomycin. Vzhledem k jejich toxicitě (vedlejší účinky zahrnují poškození ledvin a uší), tyto léky...... vysvětlující slovník medicíny

Aminoglykosidy (Aminoglykosidy) - skupina antibiotik, která jsou účinná proti velkému počtu bakterií. Mezi ně patří: gentamicin, kanamycin, neomycin a streptomycin. Vzhledem k jejich toxicitě (vedlejší účinky zahrnují poškození ledvin a ucha) se tyto léky používají pouze...... Lékařské pojmy

Amikacin - (Amikacin [1])... Wikipedia

Antibiotika - Test na citlivost bakterií na různá antibiotika. Na povrch Petriho misky, na které rostou bakterie, dejte... Wikipedia

Vakcinace (medicína) - Vakcinace je zavedení antigenního materiálu s cílem vyvolat imunitu vůči nemoci, která zabrání infekci nebo zmírní její účinky. Antigenní materiál může být: živé, ale oslabené kmeny mikrobů; zabitý (inaktivovaný)...... Wikipedia

BACTERIÁLNÍ PNEUMONIE - zlato. Bakteriální pneumonie je akutní nebo chronický zánětlivý proces dolních dýchacích cest bakteriální etiologie. Infekce může být získána komunitou nebo nemocnicí (u pacientů, kteří byli v nemocnici alespoň v...... Průvodce nemocemi)

Tobramycin -... Wikipedia

Streptomycin - (Streptomycin [1])... Wikipedia

Antibiotika - I Antibiotika (řecká anti proti + bios život) tvořená mikroorganismy, vyššími rostlinami nebo tkáněmi živočišných organismů, jakož i polosyntetickými a syntetickými analogy těchto látek, selektivně inhibující vývoj...... Lékařská encyklopedie

Zástupci aminoglykosidů

Aminoglykosidy jsou širokospektrální antibiotika. Působí na gramnegativní a některé grampozitivní bakterie. Nepůsobí na stafylokoky rezistentní na meticilin.

Aminoglykosidy špatně pronikají poriny bakteriální buněčné stěny. Antibiotika (zejména peniciliny), která narušují integritu buněčné stěny, usnadňují pronikání aminoglykosidů do bakteriální buňky.

Aminoglykosidy pronikají cytoplazmatickou membránou bakterií aktivním transportem závislým na kyslíku (proto jsou neúčinné proti anaerobním bakteriím).

Aminoglykosidy pronikají do cytoplazmy bakteriální buňky na 30. podjednotku ribozomů. Poruší počáteční fáze syntézy bílkovin na ribosomech bakterií. Aminoglykosidy narušují správné čtení mRNA. Výsledkem je, že se na místě A spojují další aminokyseliny (obr. 83) a vytvářejí se „nepravidelné“ (nefunkční) proteiny, které mají škodlivý účinek na cytoplazmatickou membránu.

Při vyšších dávkách aminoglykosidy narušují tvorbu polysomů. Pod vlivem aminoglykosidů jsou polysomy rozděleny na samostatné ribozomy (monosomy), které se nemohou pohybovat podél mRNA.

Působení aminoglykosidů tak porušuje:

1) propustnost cytoplazmatické membrány;

2) syntéza bakteriálních proteinů.

Působení aminoglykosidů je baktericidní.

Aminoglykosidy jsou vysoce polární sloučeniny (polykationty). Prakticky se neabsorbují v gastrointestinálním traktu, proto se podávají intramuskulárně nebo intravenózně. Nepřekračujte hematoencefalickou bariéru. Pronikněte do sklovitého těla oka. Průnik placentou. Ve vysokých koncentracích jsou určovány v tajemství žláz, pleurální tekutiny, v kloubech.

Aminoglykosidy jsou v těle málo metabolizovány; 50-60% je vylučováno ledvinami beze změny. To přispívá k účinnosti aminoglykosidů při infekčních onemocněních ledvin a močových cest. Současně se selháním ledvin zvyšuje toxický účinek aminoglykosidů (ototoxicita, nefrotoxicita).

Aminoglykosidy se používají hlavně pro těžké infekce způsobené mikroorganismy citlivými na aminoglykosidy (sepse, peritonitida, infekce močových cest, pneumonie, rány a popáleniny).

Rozlišují se následující generace aminoglykosidů:

Generace I - streptomycin, kanamycin, neomycin;

Generace II - gentamicin, tobramycin;

Generace III - amikacin, netilmicin.

Streptomycin (Streptomycin) je první z otevřených antibiotik účinných proti mycobacterium tuberculosis. Za objev streptomycinu S.A. Waksman (USA) v roce 1952 obdržela Nobelovu cenu. On razil termín “antibiotikum”.

Streptomycin byl také vysoce účinným lékem na mor, tularémii a brucelózu. Účinný proti kokcům (pneumokoky jsou relativně stabilní), hemofilický bacil, Klebsiella, Shigella, Salmonella. Odolné vůči streptomycinovým anaerobům, spirochetám, rickettsii, Pseudomonas aeruginosa. Streptomycin se používá k tuberkulóze, tularémii, moru (spolu s doxycyklinem), brucelóze a také k pneumonii, chronickým komplikovaným infekcím močových cest. Intramuskulárně nebo intravenózně.

Kanamycin (Kanamycin) se používá pro rezistenci na mycobacterium tuberculosis vůči streptomycinu.

Neomycin (Neomycin) se kvůli své vyšší toxicitě používá pouze lokálně. Lék se neabsorbuje během enterálního podání a lze jej předepsat orálně na enteritidu a také potlačit střevní mikrobiální flóru před operací.

Z aminoglykosidů druhé generace se nejčastěji používá gentamicin..

Gentamicin (Gentamicin) je účinný proti stafylokokům, enterokokům, Escherichia coli, Shigella, Salmonella, Klebsiella, Proteus, Tularemia bacillus, Brucella. Na rozdíl od léků první generace, gentamicin a další léky druhé generace působí na Pseudomonas aeruginosa. Anaerobní bakterie, meningokoky, bledý treponém, mykoplazmy, chlamydie, legionely jsou rezistentní na gentamicin. Gentamicin je při tuberkulóze neúčinný. Gentamicin se podává intramuskulárně nebo intravenózně (pomalu nebo kapáním; t_1/2 gentamicin - 2-3 hodiny); 50-60% nezměněného gentamicinu je vylučováno ledvinami.

Gentamicin se používá k pneumonii, plicnímu abscesu, sepse, peritonitidě, endokarditidě způsobené enterokoky (společně s benzylpenicilinem), akutní cholecystitidě a cholangitidě, akutní a chronické pyelonefritidě, cystitidě, prostatitidě, hnisavým infekcím kůže, měkkých tkání, kostí (osteomy) s infekcemi rány a popáleninami způsobenými mikroorganismy citlivými na gentamicin.

Gentamicin se používá externě pro pyodermu, infikované rány a také pro oční praxi pro blefaritidu, konjunktivitidu ve formě očních kapek (1 kapka 4-6krát denně).

Nežádoucí účinky gentamicinu:

- zhoršená funkce jater;

- proteinurie, svalová slabost;

Gentamicin je kontraindikován u myasthenia gravis..

Tobramycin (Tobramycin) má podobné vlastnosti a použití jako gentamicin. Účinnější proti Pseudomonas aeruginosa. Ve formě léku se Tobrex používá jako oční kapky pro blefaritidu, konjunktivitidu, keratokonjunktivitidu, iridocyclitidu.

Aminoglykosidy třetí generace - amikacin, netilmicin - jsou ve spektru účinku podobné gentamicinu a tobramycinu. Účinný proti bakteriím rezistentním na aminoglykosidy generací I a II.

Amikacin (Amikacin) - aminoglykosid nejširšího spektra účinku; Používá se pro neúčinnost gentamicinu. Účinné proti Mycobacterium tuberculosis.

Hromadí se v mezibuněčné tekutině a vylučuje se ledvinami s vysokou koncentrací v moči. Amikacin se používá pro pneumonii, plicní absces, endokarditidu, infekce ledvin a močových cest, osteomyelitidu, infekci spálením a komplexní léčbu tuberkulózy. Intramuskulárně nebo intravenózně.

Netilmycin (Netilmycin) má podobné vlastnosti jako amikacin.

Z ostatních aminoglykosidů se sysomycin, paromomycin a framycetin používají v lékařské praxi.

Sisomycin (Sisomycin) se podává intramuskulárně nebo intravenózně pro infekce žlučových a močových cest, pneumonie, meningitidy, peritonitidy, sepse, infekční artritidy, osteomyelitidy.

Paromomycin (Paromomycin) se špatně vstřebává v gastrointestinálním traktu. Přiřazení uvnitř s gastroenteritidou, enterokolitidou, salmonelózou, shigelózou, amébiíou, giardiázou, stejně jako při přípravě na střevní chirurgii.

Framycetin (Framycetin) je topický přípravek. Ve formě nosního spreje používaného k rýmě, rinofaryngitidě, sinusitidě.

Vedlejší účinky aminoglykosidů:

1) nefrotoxický účinek (poškození ledvinových kanálků) při dlouhodobém používání (gentamicin> tobramycin> amikacin = streptomycin, netilmicin);

2) ototoxický účinek (nevratné poruchy citlivých buněk kochley a vestibulárního aparátu):

- poškození sluchu je často způsobeno amikacinem, netilmicinem, tobramycinem;

- vestibulární poruchy (závratě, ataxie, nerovnováha) často způsobují amikacin, streptomycin, gentamicin; ototoxický účinek aminoglykosidů se významně zvyšuje, když se kombinuje se smyčkovými diuretiky (furosemid atd.), které mají také ototoxické vlastnosti;

- poruchy nervosvalového přenosu (brání vstupu iontů Ca 2+ na konce vláken motorických nervů během depolarizace presynaptické membrány); může zvýšit účinek kurariformních činidel;

Aminoglykosidy jsou u myasthenia gravis kontraindikovány.

MODERNÍ AMINOGLYCOSIDY: DŮLEŽITOST V INFEKČNÍ PATOLOGII, VLASTNOSTI AKCE

* Impact factor pro rok 2018 podle RSCI

Časopis je zařazen do Seznamu recenzovaných vědeckých publikací Komise pro vyšší atestaci.

Přečtěte si nové vydání

Od objevení streptomycinu do současnosti si aminoglykosidy zachovávají svůj význam jako účinná léčba infekcí způsobených hlavně gram-negativními mikroorganismy. Praktický význam aminoglykosidů je způsoben širokým spektrem antibakteriálního působení a aktivity proti mykobakteriím. Nové aminoglykosidy jsou vysoce účinné proti Pseudomonas aeruginosa a jiným nefermentativním gramnegativním bakteriím.

Od objevení streptomycinu do současnosti si aminoglykosidy zachovávají svůj význam jako účinná léčba infekcí způsobených hlavně gram-negativními mikroorganismy. Praktický význam aminoglykosidů je způsoben širokým spektrem antibakteriálního působení a aktivity proti mykobakteriím. Nové aminoglykosidy jsou vysoce účinné proti Pseudomonas aeruginosa a jiným nefermentativním gramnegativním bakteriím.

Od objevení streptomycinu si aminoglykosidy zachovávají svůj význam jako účinného činidla při léčbě infekcí způsobených převážně gram-negativními mikroby. Praktická hodnota aminoglykosidů je dána širokou škálou jejich antibakteriálního působení a aktivity proti Mycobacteria. Novější aminoglykosidy jsou vysoce účinné proti Pseudomonas aeruginosa a jiným nefermentativním gramnegativním bakteriím.

I.P. Fomina, profesorka, vedoucí laboratoře experimentální chemoterapie, Státní vědecké centrum pro antibiotika, Moskva
I.P. Fomina, profesorka, vedoucí laboratoře Státního výzkumného centra antibiotik experimentální chemoterapie, Moskva

Od objevení a zavedení prvního zástupce této skupiny v roce 1944, streptomycinu, si aminoglykosidy dodnes zachovávají svůj význam jako nejúčinnější prostředek k léčbě infekcí způsobených hlavně gramnegativními mikroorganismy..
Obecný název "aminoglykosidy" se používá pro tuto skupinu sloučenin vzhledem k tomu, že jejich molekuly obsahují aminosacharidy spojené s aglykonovou částí molekuly (obvykle deriváty cyklohexanu) s glykosidovou vazbou.
Popularita aminoglykosidů a jejich praktický význam v medicíně jsou způsobeny širokým spektrem antimikrobiálních účinků na většinu gramnegativních a grampozitivních mikroorganismů, aktivitu proti mykobakteriím a některým prvokům; nové aminoglykosidy - proti Pseudomonas aeruginosa a jiným nefermentativním gramnegativním bakteriím. Důležité rysy působení aminoglykosidů zahrnují jejich aktivitu proti většině patogenů nebezpečných infekčních chorob..
Tabulka 1. Srovnávací antimikrobiální aktivita moderních aminoglykosidů [1, 2, 3 - shrnutí]

Aminoglykosidy působí baktericidně na mikrobiální buňky, jsou inhibitory syntézy proteinů na úrovni ribozomů. Nejrozšířenějším mechanismem rezistence na aminoglykosidy je produkce rezistentních bakterií enzymů, které inaktivují tato antibiotika (fosfo-, acetyl-, adenylyltransferázy). Všechny aminoglykosidy mají podobné farmakologické a farmakokinetické vlastnosti, způsobují nežádoucí účinky podobné projevům a frekvenci výskytu (oto-, nefrotoxické, uvolňující svaly atd.).
Aminoglykosidy se dělí do tří skupin (podle doby zavedení do medicíny a charakteristik spektra účinku):

• aminoglykosidy první generace (streptomycin, neomycin, monomycin, kanamycin);
• moderní aminoglykosidy (gentamicin - první zástupce této skupiny, objevený v roce 1962 M. Weinsteinem a následné přírodní antibiotika této skupiny - sisomycin, tobramycin);
• semisyntetické aminoglykosidy (amikacin, netilmicin, dibecacin, isepamycin atd.).

První z aminoglykosidů zavedených do medicíny si streptomycin zachovává svůj význam jako lék první linie v režimech kombinované terapie pro různé formy tuberkulózy, zejména nebezpečné infekce (mor, tularemie), v kombinované terapii pro streptokokovou endokarditidu a některé další infekce. Jiné aminoglykosidy první generace z důvodu své vysoké toxicity a mezer ve spektru účinku prakticky ztratily svůj význam jako prostředek systémové léčby infekcí a používají se hlavně lokálně, ve vzácných případech ústy, během střevní sterilizace před operací tlustého střeva nebo pro selektivní dekontaminaci. Moderní aminoglykosidy, navzdory rozšíření arzenálu antibiotické terapie v důsledku nových cefalosporinů, karbapenemy, fluorochinolony, jsou stále účinné v léčbě závažných forem infekčních a zánětlivých chorob [1, 2].

1. Antimikrobiální spektrum aminoglykosidů

Gentamicin je v současné době lékem volby při léčbě závažných infekčních a zánětlivých chorob způsobených mikroorganismy citlivými na něj. Působí baktericidně na mikrobiální buňky a je aktivní proti klidovým kulturám a podléhá proliferaci. Baktericidní účinek gentamicinu je zvýšen, pokud je kombinován s peniciliny nebo cefalosporiny, včetně přidání v subhibičních koncentracích. Synergismus s beta-laktamovými antibiotiky se vztahuje na všechny ostatní aminoglykosidy..
Gentamicin má široké antimikrobiální spektrum a vysokou aktivitu proti grampozitivním mikroorganismům (Staphylococcus), nejvíce gramnegativním (Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., Yersinia spp., Brucella, Francisella, Campylobacter app., patogenní enterobaktérie Salmonella spp., Shigella spp.). Středně citlivý na tuto antibiotickou skupinu Streptococcus D, Str. pneumoniae, Neisseria meningitidis, Clostridium spp. Hlavním rozdílem mezi gentamicinem a aminoglykosidy generace I je jeho aktivita proti Pseudomonas aeruginosa. Působí synergicky při kombinaci s benzylpenicilinem, ampicilinem proti Str. feacalis, Str. pyogenes, Listeria monocytogenes; s azlocilinem, piperacilinem proti Pseudomonas aeruginosa, s cefalosporiny proti Klebsiella [1].
Hlavním problémem, který vyvstává při léčbě závažných infekcí a komplikuje použití aminoglykosidů jako prostředku empirické terapie, je rezistence na gentamicin. To je zvláště důležité vzít v úvahu, kdy je nutné okamžitě zahájit léčbu závažných forem nemocničních infekcí způsobených multirezistentními kmeny; infekce u pacientů s neutropenií, tj. v případech, kdy jsou aminoglykosidy nepostradatelnou součástí kombinované atibiotické terapie. Kmeny rezistentní na gentamicin s poměrně vysokou frekvencí se vyskytují u nemocničních kmenů Pseudomonas aeruginosa, Entero-, Citrobacter spp., Proteus spp., Staphylococcus atd..
Důležitým rysem antimikrobiálního spektra gentamicinu je jeho aktivita proti brucelle, francicelě, yersinii. Kmeny těchto patogenů rezistentní na jeho působení nejsou na klinice detekovány. Lze je však snadno konstruovat in vitro..
Většina kmenů Campylobacter jejuni, C. fetus je citlivá na gentamicin, jakož i na jiné aminoglykosidy (amikacin, sisomycin, netilmicin atd.), Což je základem možnosti účinného využití této skupiny antibiotik při systémové léčbě závažných infekcí způsobených těmito patogeny. Navzdory citlivosti na gentamicin, Legionella spp. in vitro je při léčbě legionelózy neúčinný.
Všechny typy grampozitivních anaerobů, které netvoří spóry (Fusobacterium spp., Prevotella melaninogenica, B. fragilis a další bakteroidy jiných druhů; anaeroby spór tvořící středně citlivé nebo rezistentní vůči gentamicinu) vykazují přirozenou odolnost vůči gentamicinu a jiným aminoglykosidům), a proto jsou při léčbě smíšených infekcí předepsány v kombinaci s anti-anaerobními antibiotiky (klindamycin, cefoxitin, metronidazol), se kterými je synergický. Gentamicin nepůsobí na bakterie Myco spp. v klinicky významných koncentracích; houby, nejvíce protozoové, jsou také rezistentní vůči jeho působení; střední citlivost se projevuje Mycoplasma pneumoniae, M. hominis [2].
Mechanismy rezistence na aminoglykosidy jsou rozmanité a vypadají takto:
1. Porušení vazby ribozomálních proteinů v důsledku snížení afinity aminoglykosidů nebo změny povahy jejich interakce s aminoacyl transportní RNA na ribozomu.
2. Snížená penetrace do buňky v důsledku narušení transportních systémů antibiotik (změny v cytochromovém systému, respirační chinony, elektronové transportní systémy atd.).
3. Enzymatická inaktivace antibiotik. Tento typ rezistence má největší klinický význam; kódované plasmidovými geny. Rychlý přenos R-plazmidů z buňky do buňky (konjugací, transdukcí, integrací do chromozomu atd.) Poskytuje širokou distribuci kmenů rezistentních na gentamicin, zejména mezi Ps. aeruginosa a Enterobacteriaceae. Přítomnost R-plasmidů v buňce určuje produkci enzymů, které modifikují aminoglykosidy acetylací, adenylací nebo fosforylací.
Na rozdíl od beta-laktamáz se enzymy aktivující aminoglykosidin nevylučují do extracelulárního prostoru a neovlivňují léčivo mimo buňku. Tyto enzymy jsou umístěny v periplazmatickém prostoru nebo v cytoplazmě buňky..
Modifikované aminoglykosidy nejsou schopné proniknout do cytoplazmatické membrány a nevázat se na ribozomy, tj. Mohou se ukázat jako indiferentní látky, které nemění buněčný metabolismus.
Přirozené aminoglykosidy pravděpodobněji inaktivují enzymy..
Na procesu acetylace gentamicinu se mohou podílet alespoň tři acetyltransferázy: AAC-2 ', AAC-3 a AAC-6', které jsou produkovány různými typy gramnegativních bakterií, AAS-6 'a enterokoky; amikacin je modifikován pouze pomocí AAS-6 '.
Mezi hlavní adenylyltransferázy: ANT-2 '', ANT-3 '' se vyskytují ve většině gramnegativních bakterií, ANT-4 'a ANT-6 - pouze u stafylokoků. Žádný z adenylačních enzymů v této skupině není schopen inaktivovat amikacin..
U rezistentních kmenů gramnegativních mikroorganismů bylo nalezeno více než šest typů fosfotransferáz. Gentamicin je fosforylován pouze jedním enzymem této skupiny (APH-2 "), fosforylační enzymy nepůsobí na amikacin.
Proto může být gentamicin modifikován alespoň 5 enzymy zde prezentovanými, amikacin pouze jedním (AAC-6 '), který se nachází v kmenech Ps. aeruginosa a Acinetobacter spp. Hlavním důvodem vyšší frekvence distribuce rezistentních kmenů gramnegativních bakterií je celá řada enzymů, které inaktivují gentamicin..
Systematické pozorování frekvence uvolňování gentafain-rezistentního Staph. aureus se objevil v polovině 70. let.
Tyto kmeny jsou obvykle rezistentní na většinu ostatních antibiotik (peniciliny, tetracykliny, streptomycin, kanamycin, tobramycin, sisomycin, erytromycin, klindamycin atd.). Takové stafylokoky jsou nosiči R-plasmidů kódujících produkci 3 typů inaktivujících enzymů: AAD-4 ', APH-3 a APH-2' '.
Některé kmeny Staph. aureus, podobně jako gramnegativní bakterie, rezistence na gentamicin může být také způsobena snížením pronikání antibiotika do buňky, porušením mechanismů jeho transportu. Taková rezistence je výsledkem chromozomálních mutací, u stafylokoků zahrnuje celou sadu aminoglykosidů používaných na klinice, včetně amikacinu.
Jiné grampozitivní koky (Streptococcus pyogenes, skupina B Streptococcus), hemolytické streptokoky (S. viridans) jsou rezistentní na gentamicin a na všechny ostatní aminoglykosidy částečně nebo úplně.
Aktivita gentamicinu nebo streptomycinu v kombinaci s benzylpenicilinem je synergická pro streptokoky skupiny A a B, Str. viridans, S. faecalis, středně citlivá nebo rezistentní na gentamicin, rozsah kolísání minimální inhibiční koncentrace (MIC) od 5 do 125 μg / ml.
U kmenů S. faecalis s vysokou úrovní rezistence na gentamicin a jiné aminoglykosidy, stanovené produkcí enzymů modifikujících aminoglykosid (APH-3 ', APH-2', AAC-6 '), kombinace gentamicinu s benzylpenicilinem, gentamicinu s ampicilinem nebo jinými aminoglykosidy -laktamová antibiotika obvykle nevykazují synergismus. S. faecium s nízkou nebo vysokou mírou odolnosti vůči gentamicinu se chovají podobně jako S. faecalis [1, 3, 5].
V tabulce je uvedena srovnávací antimikrobiální aktivita gentamicinu a dalších moderních aminoglykosidů proti oportunním mikroorganismům a některým patogenním enterobakteriím. 1. Níže jsou uvedeny rysy působení jiných aminoglykosidů.

Antimikrobiální spektrum tohoto antibiotika je charakterizováno některými akčními rysy: je o něco aktivnější ve srovnání s gentamicinem proti Ps. aeruginosa; rezistence na tobramycin u gentamycinem rezistentních kmenů Ps. neúplný kříž aeruginosa. Kmeny tohoto mikroorganismu s nízkou úrovní rezistence na gentamicin (IPC 16-32 μg / ml) zůstávají citlivé na tobramycin, zatímco na vysoké úrovni (MPC gentamicin více než 128 μg / ml) jsou rezistentní na tobramycin. Jiné nefermentující gramnegativní bakterie (Acinetobacter spp.) Jsou také o něco citlivější na tobramycin než na gentamicin [6]..
Ve vztahu ke stafylokokům je tobramycin charakterizován úplnou zkříženou rezistencí s gentamicinem. Jiné grampozitivní koky (Str. Pyogenes, streptokoky skupiny B, Str. Pneumoniae, Str. Viridans) jsou ve většině případů rezistentní vůči tobramycinu.
Enterokoky (Str. Faecalis, Str. Faecium) jsou odolnější vůči tobramycinu než vůči gentamicinu [7].

Charakteristickým účinkem tohoto antibiotika ve srovnání s gentamicinem je jeho mírně vyšší aktivita proti enterobakteriím, zejména Proteus spp., Citrobacter, Klebsiella spp., Serratia spp., Některé kmeny Ps. aeruginosa, Staph. aureus. Je méně aktivní než tobramycin proti Ps. aureginosa. Kmeny rezistentní na sisomycin. aeruginosa ve většině případů odolná vůči gentamicinu, tobramycinu při zachování citlivosti na amikacin [8].

1.4. Netilmicin. N-ethyl derivát sisomycinu

Spektrum účinku netilmicinu je podobné jako gentamicin a další zástupci této skupiny aminoglykosidů, některé enterobakterie rezistentní na gentamicin však zůstávají citlivé na netilmicin, zejména mezi Entero-, Citrobacter, Klebsiella spp., Serratia marcescens. Netilmicinová aktivita proti Ps. aeruginosa je slabší než gentamicin, ale vyšší než ten ve srovnání s Serratia marcescens. Frekvence izolace kmenů citlivých na netilmicin u kmenů rezistentních na gentamicin se velmi liší. Enterobakterie rezistentní na gentamicin v 70% případů byly citlivé na amikacin a ve 14% na netilmicin [9].

Tabulka 2. Situace, ve kterých je třeba farmakokinetické monitorování aminoglykosidů [11, upraveno]

Indikace pro kontrolu farmakokinetiky aminoglykosidů

Mikroorganismus
	gentamicin	tobramycin	sisomycin	netilmicin	amikacin
E-coli
K. pneumoniae
Enterobacter aerogenes
E. cloacae
Serratia marcescens
P. mirabilis
P. vulgaris
P.rettgeri
Morganella morganii
Providencia stuartii
Ps. Aeruginosa
Salmonella spp.
Shigella spp.
Staph. aureus
Staph. epidermidis
Jsou běžné	speciální
Trvání použití je více než 5 dní.	Chronické selhání ledvin
Nejistota klinických výsledků	Přechodná změna funkce vylučování ledvin
Vysoká horečka	Chronická ambulantní peritoneální dialýza
Ústavní nebo patologické odchylky (obezita, vyčerpání, zvýšené objemy extracelulární tekutiny atd.)	Předčasnost, popáleniny, cystická fibróza, nedostatek léčebného účinku, časné příznaky nefroototoxicity atd..

1.5. Amikacin. Semisyntetický derivát kanamycinu A

Hlavním rysem amikacinu je zachování citlivosti na jeho působení většiny gentamycinem rezistentních kmenů enterobakterií, Ps. aeruginosa a jiné nefermentující gramnegativní bakterie, Staph. aureus, koaguláza-negativní stafylokoky [10]. Je synergický, stejně jako jiné aminoglykosidy s antiseptickými peniciliny (azlocillin, piperacilin), ve vztahu k Ps. aerugia: 2:

II. Farmakokinetika aminoglykosidů

Moderní aminoglykosidy jsou ve farmakokinetických vlastnostech téměř podobné: při perorálním a topickém podání se špatně absorbují (nejvýše 2% přijaté dávky).
Používají se pro systémové infekce pouze parenterálně, intramuskulárně nebo intravenózně. Poločas (T1 / 2) této skupiny antibiotik je 1,5 až 3 hodiny, je dobře distribuován v tkáních a tělních tekutinách pacienta; vylučovaný ledvinami glomerulární filtrací.
Při narušení vylučovací funkce ledvin se hromadí v těle pacienta se zvýšením poločasu [1, 2].
Farmakokinet aminoglykosidů je podrobně popsán na příkladu gentamicinu s nezbytnými přísadami pro další zástupce skupiny.

Tabulka 3. Farmakokinetika aminoglykosidů při normální renální funkci [1, 2, 5 - shrnutí]

Průměrná jednotlivá dávka, mg / kg

Maximální denní dávka, mg / kg

T_1/2, h
(s normální funkcí ledvin)

Koncentrace krve, mcg / ml *

Droga
	Amikacin
Gentamicin
Netilmicin
Sizomycin
Tobramycin
* K objasnění úvodních schémat určete hodnoty max a C min v krvi v dynamice. Vzorky krve pro stanovení C max vybrané 30 minut po intramuskulární injekci, 1 h po intramuskulární injekci.

Gentamicin. Tradičním způsobem podání je intramuskulární nebo intravenózní podání. Při intramuskulárním podání gentamicinu v dávce 1,5 - 2 mg / kg maximální koncentrace (C _max ) činil 3,4 μg / ml s výkyvy od 2 do 5 μg / ml; při dávce 5 mg / kg C _max pohyboval se v rozmezí 10-12 μg / ml. Antibiotická hladina 6 hodin po podání (C _min ) byla 0,5 - 1 μg / ml.
Farmakokinetika gentamicinu a jiných aminoglykosidů závisí na dávce. Zvýšení podávané dávky léčiv je doprovázeno proporcionálním zvýšením jejich hladiny v krvi. U aminoglykosidů je charakteristická variabilita farmakokinetických parametrů.
Se zavedením stejné dávky mohou být potenciálně toxické hladiny přírodních aminoglykosidů v krvi (10–14 μg / ml) detekovány v průměru u 10% pacientů, koncentrace nižší než je nezbytné pro adekvátní terapii (2–3 μg / ml), zejména při uvolňování středně citlivých patogeny (MIC 1-2 mg / ml), detekované u 25% nebo více pacientů.
Nejpředvídatelnější hladiny léčiv v krvi (nejmenší variabilita) jsou charakteristické pro amikacin a netilmicin. Jediným způsobem, jak optimalizovat léčbu, je nepřetržité sledování farmakokinetiky, které vám umožní opravit odchylky od průměrných farmakokinetických parametrů a vyloučit tvorbu toxických nebo subterapeutických hladin v krvi..
Protože gentamicin, stejně jako jiné aminoglykosidy, je vylučován z lidského těla ledvinami glomerulární filtrací, je hlavní příspěvek k variabilitě farmakokinetiky antibiotik vyvíjen stavem renální vylučovací funkce (odchylky související s věkem nebo v důsledku patologických změn). Tyto a mnoho dalších faktorů naznačuje potřebu farmakokinetické kontroly pro adekvátní terapii aminoglykosidy (tabulka 2)..

Koncentrace gentamicinu v krvi také závisí na hematokritu (v důsledku penetrace antibiotika a adsorpce na ně v červených krvinkách). Antibiotické hladiny u febrilních pacientů jsou nižší než při normální tělesné teplotě; s vysokou rychlostí je droga u drogově závislých eliminována, u těhotných žen a dalších méně [9]. U pacientů se sepsou a jinými závažnými infekcemi je vysoká úmrtnost často důsledkem nesprávného dávkování a nedostatečných hladin antibiotik v krvi (v důsledku přechodně zhoršené funkce vylučování ledvinami). Léčebné režimy gentamicinem a jinými aminoglykosidy by měly být v každém případě upraveny tak, aby C _max se pohyboval v rozmezí 6-8 μg / ml, C _min - 1,5 - 2 μg / ml (tabulka 3) [12].
V podmínkách kvantitativního stanovení citlivosti na antibiotika (se stanovením hodnoty IPC) je možné předpovídat účinnost zvoleného režimu terapie gentamicinem. Vyrábí se stanovením optimálního poměru mezi známou hodnotou C _max (8 μg / ml se standardní dávkou antibiotika) a MIC pro izolovaný patogen (2 μg / ml). Hodnota tohoto poměru poskytujícího rychlý baktericidní účinek by měla být alespoň 4 (Cmax / IPC). Když se izolují patogeny s hodnotou MIC 3,2 - 6,4 μg / ml, je tento poměr 8 / 3,2 - 2,5 nebo 8 / 6,4-1,2, tj. Za těchto podmínek může být léčba neúčinná. Korekce indikátorů zvýšením dávky gentamicinu a proto jeho koncentrace v krvi je nemožná kvůli nízkému chemoterapeutickému indexu léčiva. Tyto příklady ukazují, že účinná terapie gentamicinem je možná pouze tehdy, jsou-li izolovány vysoce citlivé patogeny (MPC ne více než 1,6 μg / ml) [13].
Intravenózní podání. Obvyklým způsobem intravenózního podání gentamicinu je jeho infuze v objemu rozpouštědla 50 - 100 ml po dobu 20-30 minut každých 8 hodin, což je zvláště vhodné z hlediska lepší snášenlivosti. Rychlé intravenózní injekce (bolus) léčiva jsou možné do 2 až 3 minut.
Farmakokinetický profil je v tomto případě blízký profilu pozorovanému při intramuskulárním podání antibiotika, lze však detekovat významné výkyvy C._max (10-12,5 μg / ml), které se udržují po dobu 10-15 minut, následuje snížení na 8-9 μg / ml po dobu jedné hodiny. Po rychlém intravenózním podání jsou pozorována tvorba ještě vyšších „vrcholů okamžité koncentrace“ (18-20 μg / ml) s poklesem hladiny na 5 μg / ml po dobu 60 minut. Je indikován nepříznivý účinek těchto přechodně vysokých hladin na sluchový aparát (vývoj Meniereho syndromu, sluchové poruchy), který zmizí bez následků, pokud koncentrace v krvi rychle klesají [14]..
Výhodou pomalé intravenózní infúze je minimální variabilita maximálních koncentrací v krvi a silná podobnost s farmakokinetickou křivkou antibiotika při intramuskulárním podání..
U dětí v prvních dnech života a zejména u předčasně narozených dětí je vylučování gentamicinu výrazně zpomaleno. T1 / 2 u dětí s tělesnou hmotností při narození 1500 g je 11,5 hodiny, 2000 g je 8 hodin, více než 2000 g je 5 hodin. _max při intramuskulárním podání antibiotika dětem prvního týdne života v dávce 1,5 mg / kg je 2,5 μg / ml, v dávce 4 mg / kg - 4 μg / ml.
Koncentrace léčiva v krvi dětí ve věku 4 týdnů je o něco vyšší a dosahuje 4,3 μg / ml při dávce 2,5 mg / kg; při terapeutické koncentraci (0,6 - 1,5 μg / ml) je detekován do 12 hodin, při opakovaném podávání se nehromadí. Kinetika gentamicinu při intravenózním podání kapáním je blízká kinetice pozorované při intramuskulárním podání. Při rychlém intravenózním podání se koncentrace krve snižovaly rychleji a T _1/2 zkrácena na 3,5 hodiny ve srovnání s 6-7 hodin při intramuskulárním podání dětem stejné věkové skupiny (tabulka 4) [1].
Farmakokinetika gentamicinu a jiných aminoglykosidů se dramaticky mění, když je narušena vylučovací funkce ledvin: oběh léčiva v těle pacienta se prodlužuje, jeho koncentrace v krvi a tkáních stoupá na úroveň, která překračuje bezpečné úrovně. Existuje řada způsobů, jak opravit léčebné režimy gentamicinu, jejichž cílem je prodloužení intervalů mezi podáním a snížení udržovacích dávek. V souvislosti s lineárním vztahem mezi T _1/2 gentamicin a sérová koncentrace kreatininu (Ccr), je navržen vzorec pro výpočet dávkovacích intervalů (ID). U pacientů se selháním ledvin lze tedy gentamicin v jediné dávce 80 - 120 mg (pro děti - 2,5 mg / kg) podávat intravenózně nebo intramuskulárně s dočasným ID rovnajícím se dvojnásobku hodnoty T1 / 2 vynásobené ID. Například, s ohledem na stupeň renálního selhání, hodnoceného sérovým CCr (10 mg%), ID je 10 x 4 x 2 = 80 hodin. Alternativou k prodloužení intervalů mezi podáváními může být snížení dávky léčiva s konstantním ID. Pokud je počáteční dávka gentamicinu 1,5 - 2,5 μg / mg, pak se následující dávka po 12 h vypočte podle vzorce: Odhadovaná dávka - Clcr x obvyklá denní dávka [15].
Úpravou dávek je koncentrace léku v krvi, odpovídající nebo mírně vyšší než hodnota MPC pro mnoho citlivých aerobních gramnegativních bakterií, vybrána zcela přesně. Bylo navrženo mnoho nomogramů a výpočtových vzorců, pomocí kterých je možné stanovit dávky a intervaly mezi podáními, což umožňuje předpovídat_max antibiotikum na úrovni 5 - 10 μg / ml a C _min - 1,5-2 mcg / ml. Všechny tyto přístupy však nevylučují potřebu farmakokinetického monitorování přímým stanovením koncentrace léčiva v krvi.
U periodické hemodialýzy by měla být během této procedury monitorována hladina antibiotika v krvi díky dobré dialýze gentamicinu (50% po dobu 6-8 hodin hemodialýzy). Pro udržení terapeutických hladin se doporučuje podat 1 mg / kg antibiotika po každém hemodialyzačním sezení [12].
Farmakokinetika změn gentamicinu u závažných onemocnění, jako je cystická fibróza. Důvodem je významné zvýšení distribučního objemu a zvýšení plazmatické clearance léčiva. Doporučené dávky gentamicinu u těchto pacientů jsou vyšší než v běžných situacích a léčba je v každém případě individualizovaná pod kontrolou stanovení koncentrace antibiotika v krvi [16]..

Gentamicin se prakticky neváže na sérové ​​proteiny (0 - 25%). Vazba gentamicinu, stejně jako jiné aminoglykosidy, na proteiny se zvyšuje se snížením koncentrace dvojmocných iontů (vápník a hořčík).
Gentamicin je dobře distribuován v tkáních a tekutinách pacienta. Koncentrace léčiva v pleurálních, synoviálních, perikardiálních a ascitických tekutinách je asi 50% koncentrace zjištěné v krevním séru; v peritoneálním exsudátu s bakteriální peritonitidou - 70% hladiny v krvi.
Koncentrace gentamicinu v bronchiální sekreci je pouze 25 - 40% koncentrace v krvi, avšak hladina léku pomalu klesá.
Prostupuje placentou, pupeční šňůra obsahuje 25 - 30% hladiny v mateřské krvi. Nachází se v tkáních plodu při použití k terapeutickým účelům u matky; v tkáních ledvin se hromadí; koncentrace antibiotik v plicích, srdci, kosterních svalech dosahují terapeutických účinků; v tkáních ledvin se hromadí.
Gentamicin, stejně jako jiné aminoglykosidy, se hromadí v tkáních ledvin (hlavně v kortikální vrstvě) v množství 40% celkového obsahu v tkáních a tělních tekutinách. Koncentrace antibiotika v kortikální vrstvě může být 100krát nebo více vyšší než koncentrace nalezená v krevním séru; v mozkové látce a papilách ledvin je její koncentrace nižší než v kůře, lék se nachází v tkáních ledvin během 25-30 dnů po poslední injekci. Dlouhodobá perzistence aminoglykosidů v renální tkáni může být jak příznivým faktorem při léčbě pyelonefritidy, tak nepříznivým faktorem a může přispívat k projevům nefrotoxicity. Z ostatních farmakokinetických vlastností gentamicinu je třeba uvést jeho proniknutí do dutiny vnitřního ucha. Koncentrace léčiv v perilymfě a endolymfě jsou nižší než v krevním séru, ale po ukončení injekce se zde nachází v subterapeutické koncentraci (1 mg / ml) po dobu 15 dnů nebo více [2, 3, 5].
Gentamicin se vylučuje z těla glomerulární filtrací v aktivní formě. Renální antibiotická clearance je 60 ml / min. Během prvních dvou dnů se uvolní 40% podané dávky, během následujících dnů - 85%, což může naznačovat přítomnost extrarenálních mechanismů vylučování. Při léčbě gentamicinem (v jedné dávce 2,5 mg / kg) je koncentrace léčiva v moči asi 40-50 μg / ml s výraznými výkyvy hladiny v závislosti na stavu vylučovací funkce ledvin. Pokud je narušena, koncentrace v moči stoupne na 500 mcg / ml nebo více (u pacientů s urémií). Při žluči, gentamicinu a dalších aminoglykosidech se vylučuje mírně, koncentrace léku v něm je 30 - 40% hladiny v krvi.

Tabulka 4. Doporučené režimy pro použití aminoglykosidů při normální renální funkci [5, 12.15 - shrnutí]

Antibiotikum*
	dospělí, děti starší 14 let	děti do 14 let
Amikacin,	0,5 g každých 8 až 12 hodin (maximum denně	5 - 7,5 mg / kg každých 8 až 12 hodin (maximum
Intramuskulárně,	dávka - 1,5 g). Se zavedením 1krát denně	denní dávka - 15 mg / kg); 7,5 - 10 mg / kg
Intravenózně	1 - 1,5 g po 24 hodinách	po 24 hodinách
Gentamicin,	0,5 až 1 mg / kg každých 8 až 12 hodin (maximum	1 mg / kg každých 8 až 12 hodin (maximum denně
Intramuskulárně,	denní dávka - 5 mg / kg). Se zavedením 1 krát	dávka - 4 mg / kg)
Intravenózně	denně 3 - 4 mg / kg po 24 hodinách
Sizomycin,	0,5 až 1 mg / kg každých 8 až 12 hodin	1 mg / kg každých 8 až 12 hodin (maximum denně
Intramuskulárně,	(maximální denní dávka - 4 mg / kg)	dávka - 4 mg / kg)
Intravenózně
Netilmicin,	0,5 - 1 mg / kg každých 8-12 hodin (maximum	1 mg / kg každých 8 až 12 hodin (maximum denně
Intramuskulárně,	denní dávka - 5 mg / kg). Se zavedením	dávka 5 mg / kg) po 24 hodinách
Intravenózně	1 čas denně 3-4 mg / kg po 24 hodinách
Tobramycin,	1 mg / kg každých 8 až 12 hodin (maximum	1 mg / kg každých 8 až 12 hodin (maximum denně
Intramuskulárně,	denní dávka - 5 mg / kg). Se zavedením 1 krát	dávka 5 - 6 mg / kg po 24 hodinách
Intravenózně	denně, 4,5 mg / kg po 24 hodinách
* Denní dávka aminoglykosidů je korigována na selhání ledvin, u novorozenců s normální tělesnou hmotností a předčasně. ** Ze zdravotních důvodů je možné denní dávku zvýšit na 6 - 7 mg / kg.

III. Indikace k použití a doporučené léčebné režimy

Hlavními indikacemi pro použití moderních aminoglykosidů jsou závažné infekce způsobené hlavně gramnegativními patogeny (sepse, septická endokarditida, akutní a chronická osteomyelitida v akutním stadiu, závažné infekce kůže a měkkých tkání, infekce dýchacích cest atd.). Aminoglykosidy jsou indikovány a účinně využívány k prevenci a léčbě pooperačních komplikací.
Všechny léky v této skupině se používají podle obecných indikací. V předchozích 15 letech před zavedením třetí generace cefalosporinů a fluorochinolonů do klinické medicíny byly aminoglykosidy první volbou antibiotik v léčbě hlavních forem hnisavých septických chorob, byla nejen cílená, ale také empirická terapie.

V současné době může být mezi aminoglykosidy pouze amikacin sloužit jako empirická terapie pro urgentní stavy, protože více než 70% gram-negativních a gram-pozitivních kmenů mikroorganismů zůstává citlivých na svůj účinek. Jmenování dalších aminoglykosidů při léčbě těžkých procesů je možné pouze po potvrzení citlivosti na gentamicin a další nové zástupce této skupiny vylučovaných patogenů, jinak to může být neúčinné.

Parenterální aminoglykosidy jsou jednou z nejúčinnějších ošetření sepse, generalizovaných forem infekcí rány a popálenin, peritonitidy a pooperačních hnisavých komplikací u dospělých a dětí. Vzhledem k polymikrobiální etiologii infekce rány, pooperační purulentní komplikace u dospělých a dětí. S ohledem na polymikrobiální etiologii infekce rány, pooperační purulentní komplikace, povinné anaerobně-aerobní složení asociací s různými formami peritonitidy a další, jsou aminoglykosidy předepsány podle indikací v kombinaci s beta-laktamy a antianerobními antibiotiky.
Aminoglykosidy jsou účinné a široce používané v léčbě závažných infekcí u pacientů s neutropenií. Navzdory zavedení cefalosoprinů 3. a 4. generace, moderní fluorochinolony do medicíny, nejsou v kombinaci s beta-laktamy nižší než nejnovější antibiotika v monoterapii, pokud jde o účinnost léčby těchto pacientů..
Tabulka 5. Doporučené léčebné režimy s aminoglykosidy pro selhání ledvin (dospělí) [2, 3, 5 - shrnutí]

Interval mezi správami, h; clearance kreatininu, ml / min

Antibiotikum, počáteční jednorázová dávka *, mg / kg